Informacija

15.7: Mikrobinės širdies ir kraujagyslių bei limfinės sistemos ligos. Biologija

15.7: Mikrobinės širdies ir kraujagyslių bei limfinės sistemos ligos. Biologija


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

15.7: Mikrobinės širdies ir kraujagyslių bei limfinės sistemos ligos

15.7: Mikrobinės širdies ir kraujagyslių bei limfinės sistemos ligos. Biologija

Bakterijos gali patekti į kraujotakos ir limfinę sistemas per ūmias infekcijas arba pažeidus odos barjerą ar gleivinę. Pažeidimai gali atsirasti dėl gana dažnų atvejų, tokių kaip vabzdžių įkandimai ar nedidelės žaizdos. Netgi valant dantis, dėl kurio gali atsirasti nedidelių dantenų plyšimų, bakterijos gali patekti į kraujotakos sistemą. Daugeliu atvejų bakteriemija, atsirandanti dėl tokio įprasto poveikio, yra laikina ir išlieka žemiau aptikimo slenksčio. Sunkiais atvejais bakteriemija gali sukelti septicemiją su pavojingomis komplikacijomis, tokiomis kaip toksemija, sepsis ir sepsinis šokas. Tokiose situacijose dažniausiai klinikinius požymius ir simptomus sukelia imuninis atsakas į infekciją, o ne patys mikrobai.

Bakterinis sepsis, septinis ir toksinis šokas

Esant mažoms koncentracijoms, priešuždegiminiai citokinai, tokie kaip interleukinas 1 (IL-1) ir naviko nekrozės faktorius-α (TNF-α), vaidina svarbų vaidmenį šeimininko imuninėje gynyboje. Tačiau, kai jie sistemiškai cirkuliuoja didesniais kiekiais, atsirandantis imuninis atsakas gali būti pavojingas gyvybei. IL-1 sukelia vazodilataciją (kraujagyslių išsiplėtimą) ir sumažina sandarias kraujagyslių endotelio ląstelių jungtis, todėl atsiranda plačiai paplitusi edema. Skysčiams iš kraujotakos pasišalinus į audinius, pradeda kristi kraujospūdis. Jei nekontroliuojamas, kraujospūdis gali nukristi žemiau lygio, reikalingo tinkamoms inkstų ir kvėpavimo funkcijoms palaikyti. Ši būklė vadinama septiniu šoku. Be to, per didelis citokinų išsiskyrimas uždegiminio atsako metu gali sukelti kraujo krešulių susidarymą. Kraujospūdžio sumažėjimas ir kraujo krešulių atsiradimas gali sukelti daugelio organų nepakankamumą ir mirtį.

Bakterijos yra labiausiai paplitę patogenai, susiję su sepsio ir sepsinio šoko išsivystymu. 1 Dažniausia su sepsiu susijusi infekcija yra bakterinė pneumonija (žr. „Bakterinės kvėpavimo takų infekcijos“), kuri sudaro apie pusę visų atvejų, po to seka intraabdominalinės infekcijos (virškinimo trakto bakterinės infekcijos) ir šlapimo takų infekcijos (bakterinės infekcijos). šlapimo sistemos). 2 Infekcijos, susijusios su paviršinėmis žaizdomis, gyvūnų įkandimais ir nuolatiniais kateteriais, taip pat gali sukelti sepsį ir sepsinį šoką.

Šias iš pradžių nedideles, lokalizuotas infekcijas gali sukelti daug įvairių bakterijų, įskaitant Stafilokokai, streptokokai, Pseudomonas, Pasteurella, Acinetobacter, ir Enterobacteriaceae nariai. Tačiau negydomos šių gramteigiamų ir gramneigiamų patogenų sukeltos infekcijos gali progresuoti iki sepsio, šoko ir mirties.

Toksinio šoko sindromas ir į streptokokinį toksinį šoką panašus sindromas

Toksemija, susijusi su infekcijomis, kurias sukelia Staphylococcus aureus gali sukelti stafilokokinio toksinio šoko sindromą (TSS). Kai kurios atmainos S. aureus gamina superantigeną, vadinamą toksinio šoko sindromo toksinu-1 (TSST-1). TSS gali atsirasti kaip kitų lokalizuotų ar sisteminių infekcijų, tokių kaip pneumonija, osteomielitas, sinusitas ir odos žaizdos (chirurginės, trauminės ar nudegimai), komplikacija. Didžiausia rizika susirgti stafilokokine TSS yra moterys, kurios jau serga S. aureus makšties kolonizacija, kai tamponai, kontraceptinės kempinės, diafragmos ar kitos priemonės lieka makštyje ilgiau nei rekomenduojama.

Stafilokokiniam TSS būdingas staigus vėmimas, viduriavimas, mialgija, aukštesnė nei 38,9 °C (102,0 °F) kūno temperatūra ir greita hipotenzija, kai sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 90 mm Hg suaugusiems, difuzinis eriteminis bėrimas. Dėl to oda nulupama ir slenka praėjus 1–2 savaitėms po atsiradimo ir papildomai pažeidžiamos trys ar daugiau organų sistemų. 3 Mirtingumas nuo stafilokokų TSS yra mažesnis nei 3% atvejų.

Stafilokokų TSS diagnozė pagrįsta klinikiniais požymiais, simptomais, serologiniais tyrimais, siekiant patvirtinti bakterijų rūšis, ir toksinų gamybos iš stafilokokų izoliatų nustatymu. Odos ir kraujo kultūros dažnai būna neigiamos, mažiau nei 5% teigiamų stafilokokų TSS atvejais. Stafilokokinės TSS gydymas apima dezaktyvavimą, debridementą, vazopresorius kraujospūdžiui padidinti ir antibiotikų terapiją klindamicinu ir vankomicinu arba daptomicinu, kol bus gauti jautrumo rezultatai.

Sindromą, kurio požymiai ir simptomai yra panašūs į stafilokokinį TSS, gali sukelti Streptococcus pyogenes . Šiai būklei, vadinamai į streptokokinį toksinį šoką panašų sindromą (STSS), būdinga sunkesnė patofiziologija nei stafilokokiniam TSS4, o maždaug 50 % pacientų išsivysto S. pyogenes bakteriemija ir nekrozinis fascitas. Priešingai nei stafilokokinė TSS, STSS dažniau sukelia ūminį kvėpavimo distreso sindromą (ARDS) – greitai progresuojančią ligą, kuriai būdingas skysčių kaupimasis plaučiuose, kuris slopina kvėpavimą ir sukelia hipoksemiją (mažą deguonies kiekį kraujyje). STSS yra susijęs su didesniu mirtingumu (20 %󈞨 %), net ir taikant agresyvią terapiją. STSS paprastai išsivysto pacientams, sergantiems streptokokine minkštųjų audinių infekcija, pvz., bakteriniu celiulitu, nekroziniu fascitu, piomiozitu (infekcijos sukeltas pūlių susidarymas raumenyse), neseniai sirgusiems A gripo infekcija arba vėjaraupiais.

Nepaisant gydymo oksacilinu, Barbaros būklė ir toliau blogėjo kelias ateinančias dienas. Jos karščiavimas pakilo iki 40,1 °C (104,2 °F), ji pradėjo jausti šaltkrėtį, greitą kvėpavimą ir sumišimą. Jos gydytojas įtarė bakteriemiją, kurią sukėlė vaistams atspari bakterija, ir paguldė Barbarą į ligoninę. Atskleidžiamos operacijos vietos ir kraujo kultūros Staphylococcus aureus. Jautrumo antibiotikams tyrimas patvirtino, kad izoliatas buvo atsparus meticilinui S. aureus (MRSA). Reaguodama į tai, Barbaros gydytojas antibiotikų terapiją pakeitė į vankomiciną ir pasirūpino, kad būtų pašalintas prievadas ir veninis kateteris.

  • Kodėl Barbaros infekcija nereagavo į gydymą oksacilinu?
  • Kodėl gydytojas pašalino prievadą ir kateterį?
  • Kokios galimos Barbaros būklės diagnozės, remiantis aprašytais požymiais ir simptomais?

Pereikite į kitą „Clinical Focus“ funkcijų laukelį. Grįžkite į ankstesnį „Clinical Focus“ funkcijų laukelį.

Pogimdyvinis sepsis

Sepsio tipas, vadinamas pogimdyminiu sepsiu, dar žinomas kaip gimdymo infekcija, gimdymo karštligė arba vaikystės karštligė, yra hospitalinė infekcija, susijusi su gimdymo laikotarpiu po gimdymo, per kurį motinos reprodukcinė sistema grįžta į nenėščią būseną. Tokios infekcijos gali kilti iš lytinių takų, krūties, šlapimo takų ar chirurginės žaizdos. Iš pradžių infekcija gali apsiriboti gimda ar kita vietine infekcijos vieta, tačiau ji gali greitai išplisti ir sukelti peritonitą, septicemiją ir mirtį. Iki XIX amžiaus Ignazo Semmelweiso darbų ir plačiai paplitusio gemalo teorijos pripažinimo (žr. Šiuolaikiniai ląstelių teorijos pagrindai), pogimdyminis sepsis buvo pagrindinė naujagimių mirtingumo priežastis pirmosiomis dienomis po gimdymo.

Pogimdyminis sepsis dažnai siejamas su Streptococcus pyogenes, bet taip pat gali būti atsakingos ir daugybė kitų bakterijų. Pavyzdžiui, gramteigiamų bakterijų (pvz. Streptokokas spp., Stafilokokas spp. ir Enterokokas spp.), gramneigiamos bakterijos (pvz. Chlamidija spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. ir Proteusas spp.), taip pat anaerobai, tokie kaip Peptostreptokokas spp., Bacteroides spp. ir Clostridium spp. Tais atvejais, kuriuos sukelia S. pyogenes, bakterijos prisitvirtina prie šeimininko audinių naudodamos M baltymą ir gamina angliavandenių kapsulę, kad išvengtų fagocitozės. S. pyogenes taip pat gamina įvairius egzotoksinus, tokius kaip streptokokų pirogeniniai egzotoksinai A ir B, kurie yra susiję su virulentiškumu ir gali veikti kaip superantigenai.

Pogimdyminio laikotarpio karštinės diagnozė grindžiama karščiavimo ir izoliacijos laiku ir mastu bei etiologinio sukėlėjo nustatymu kraujo, žaizdos ar šlapimo mėginiuose. Kadangi yra daug galimų priežasčių, norint nustatyti geriausią antibiotiką gydymui, reikia atlikti jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimą. Nacionalinės gimdymo karštinės dažnumą galima labai sumažinti gimdymo metu naudojant antiseptikus ir gydytojams, akušerėms ir slaugytojams griežtai laikantis rankų plovimo protokolų.

Infekcinis artritas

Taip pat vadinamas septiniu artritu, infekcinis artritas gali būti ūminis arba lėtinis. Infekciniam artritui būdingas sąnarių audinių uždegimas, jį dažniausiai sukelia bakteriniai patogenai. Dauguma ūminio infekcinio artrito atvejų yra antriniai dėl bakteriemijos, greitai prasideda vidutinio sunkumo ar stiprus sąnarių skausmas ir patinimas, ribojantis pažeisto sąnario judėjimą. Suaugusiesiems ir mažiems vaikams infekcinis patogenas dažniausiai patenka tiesiai per sužalojimą, pvz., žaizdą ar operacijos vietą, ir per kraujotakos sistemą patenka į sąnarį. Ūminės infekcijos taip pat gali atsirasti po sąnario pakeitimo operacijos. Ūminis infekcinis artritas dažnai pasireiškia pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi dėl kitų virusinių ir bakterinių infekcijų. S. aureus yra dažniausia suaugusiųjų ir mažų vaikų ūminio septinio artrito priežastis. Neisseria gonorrhoeae yra svarbi ūminio infekcinio artrito priežastis seksualiai aktyviems asmenims.

Lėtinis infekcinis artritas sukelia 5% visų infekcinio artrito atvejų ir yra labiau tikėtinas pacientams, sergantiems kitomis ligomis ar ligomis. Pacientai, kuriems gresia pavojus, yra tie, kurie serga ŽIV infekcija, bakterine ar grybeline infekcija, protezuoti sąnariai, reumatoidinis artritas (RA) arba kuriems taikoma imunosupresinė chemoterapija. Skausmas dažnai prasideda viename sąnaryje, gali būti silpnas arba visai nėra, skausmingas skausmas, kuris gali būti nestiprus, laipsniškas patinimas, lengvas šilimas ir minimalus sąnario srities paraudimas arba jo visai nėra.

Norint diagnozuoti infekcinį artritą, reikia iš pažeisto sąnario išsiurbti nedidelį kiekį sinovinio skysčio. Galimam patogenui nustatyti naudojamas tiesioginis mikroskopinis sinovinio skysčio įvertinimas, kultūra, jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimas ir polimerazės grandininės reakcijos (PGR) analizė. Įprastas gydymas apima atitinkamų antimikrobinių vaistų skyrimą, remiantis jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimu. Vaistams neatsparioms bakterijų padermėms stafilokokinėms infekcijoms gydyti dažnai skiriami laktamai, tokie kaip oksacilinas ir cefazolinas. Trečiosios kartos cefalosporinai (pvz., ceftriaksonas) naudojami vis labiau paplitusiems laktamams atspariems Neisseria infekcijos. Infekcijos iš Mikobakterijos spp. arba grybeliai gydomi atitinkamu ilgalaikiu antimikrobiniu gydymu. Net ir gydant, užsikrėtusiųjų prognozė dažnai yra prasta. Maždaug 40% pacientų, sergančių negonokokiniu infekciniu artritu, patirs nuolatinį sąnarių pažeidimą, o mirtingumas svyruoja nuo 5% iki 20%. 5 Vyresnio amžiaus žmonių mirtingumas yra didesnis. 6

Osteomielitas

Osteomielitas yra kaulinio audinio uždegimas, kurį dažniausiai sukelia infekcija. Šios infekcijos gali būti ūminės arba lėtinės ir gali būti susijusios su įvairiomis bakterijomis. Dažniausias osteomielito sukėlėjas yra S. aureus. Tačiau M. tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, Enterobacteriaceae rūšys, ir kiti mikroorganizmai taip pat gali sukelti osteomielitą, priklausomai nuo to, kurie kaulai yra paveikti. Suaugusiesiems bakterijos paprastai patenka į kaulinius audinius po traumos arba chirurginės procedūros, apimančios sąnarių protezavimą. Vaikams bakterijos dažnai patenka iš kraujotakos, galbūt plinta nuo židininių infekcijų. Ilgieji kaulai, pvz., šlaunikaulis, dažniau pažeidžiami vaikams, nes jauni kaulai yra labiau kraujagysles. 7

Osteomielito požymiai ir simptomai yra karščiavimas, vietinis skausmas, patinimas dėl edemos ir opos minkštuosiuose audiniuose, esančiuose netoli infekcijos vietos. Atsiradęs uždegimas gali sukelti audinių pažeidimą ir kaulų retėjimą. Be to, infekcija gali išplisti į sąnarius, sukeldama infekcinį artritą, arba išplisti į kraują, sukeldama sepsį ir trombozę (kraujo krešulių susidarymą). Kaip ir septinis artritas, osteomielitas paprastai diagnozuojamas naudojant rentgenografiją, vaizdavimą ir bakterijų identifikavimą iš kraujo kultūrų arba iš kaulų kultūrų, jei kraujo kultūra yra neigiama. Parenterinis gydymas antibiotikais paprastai naudojamas osteomielitui gydyti. Tačiau dėl įvairių galimų etiologinių veiksnių skaičiaus gali būti naudojami įvairūs vaistai. Ūminiam osteomielitui gydyti paprastai skiriami plataus veikimo spektro antibakteriniai vaistai, tokie kaip nafcilinas, oksacilinas arba cefalosporinas, o lėtiniam osteomielitui – ampicilinas ir piperacilinas/tazobaktamas. Atsparumo antibiotikams atvejais kartais reikia gydyti vankomicinu infekcijai kontroliuoti. Sunkiais atvejais gali prireikti operacijos, kad būtų pašalinta infekcijos vieta. Kitos gydymo formos apima hiperbarinę deguonies terapiją (žr. „Fizinių mikroorganizmų kontrolės metodų naudojimas“) ir antibiotikų granulių arba pompų implantavimą.

Reumatinė karštligė

Infekcijos su S. pyogenes turi įvairių apraiškų ir komplikacijų, paprastai vadinamų pasekmėmis. Kaip minėta, bakterija gali sukelti pūlingas infekcijas, tokias kaip pogimdyminė karštligė. Tačiau šis mikrobas taip pat gali sukelti nepūliuojančias pasekmes ūminio reumatinio karštligės (ARF) forma, kuri gali sukelti reumatinę širdies ligą ir taip paveikti kraujotakos sistemą. Reumatinė karštligė pirmiausia pasireiškia vaikams praėjus mažiausiai 2–82113 savaitėms po negydyto arba netinkamai gydomo faringito epizodo (žr. „Kvėpavimo takų bakterinės infekcijos“). Vienu metu reumatinė karštligė buvo pagrindinė vaikų žudikė JAV šiandien, tačiau JAV ji retai pasitaiko dėl ankstyvos streptokokinio faringito diagnozės ir gydymo antibiotikais. Tose pasaulio dalyse, kur diagnozė ir gydymas nėra lengvai prieinami, ūminė reumatinė karštligė ir reumatinė širdies liga vis dar yra pagrindinės vaikų mirtingumo priežastys. 8

Reumatinė karštligė pasižymi įvairiais diagnostiniais požymiais ir simptomais, kuriuos sukelia nesupūliuojantis, imuninės sistemos sukeltas pažeidimas, atsirandantis dėl kryžminės reakcijos tarp paciento antikūnų prieš bakterijų paviršiaus baltymus ir panašius baltymus, esančius širdies, neuronų ir sinovijų audiniuose. Nervinio audinio ar sąnarių pažeidimas, sukeliantis sąnarių skausmą ir patinimą, yra grįžtamas. Tačiau širdies vožtuvų pažeidimas gali būti negrįžtamas ir jį pablogina pasikartojantys ūminio reumatinio karštligės epizodai, ypač per pirmuosius 3𔃃 metus po pirmojo reumatinės karštinės priepuolio. Širdies vožtuvų uždegimas, kurį sukelia kryžmiškai reaguojantys antikūnai, sukelia randus ir vožtuvo lapelių sustingimą. Tai savo ruožtu sukelia būdingą širdies ūžesį. Pacientai, kuriems anksčiau pasireiškė reumatas, o vėliau pasikartojantis faringitas dėl S. pyogenes yra didelė pasikartojančių reumatinės karštinės priepuolių rizika.

Amerikos širdies asociacija rekomenduoja 9 gydymo režimą, kurį sudaro benzatino benzilpenicilinas kas 3 ar 4 savaites, atsižvelgiant į paciento pakartotinio užsikrėtimo riziką. Atsižvelgiant į paciento amžių ir pakartotinio užsikrėtimo riziką, gali būti rekomenduojamas papildomas profilaktinis gydymas antibiotikais.

Bakterinis endokarditas ir perikarditas

Endokardas yra audinio sluoksnis, išklojantis širdies raumenis ir vožtuvus. Šis audinys gali užsikrėsti įvairiomis bakterijomis, įskaitant gramteigiamus kokosus, tokius kaip Staphylococcus aureus, viridans streptokokai ir Enterococcus faecalis , ir gramneigiamos vadinamosios HACEK bacilos: Hemofilija spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans , Cardiobacterium hominis , Eikenella ėsdina , ir Kingella kingae . Atsiradęs uždegimas vadinamas endokarditu, kuris gali būti apibūdintas kaip ūmus arba poūmis. Sukėlėjai paprastai patenka į kraują atsitiktinai ar tyčia pažeidžiant normalią barjerinę apsaugą (pvz., atliekant odontologijos procedūras, kūno auskarų vėrimą, kateterizaciją, žaizdas). Asmenims, kuriems jau buvo pažeista širdis, protezuoti vožtuvai ir kiti širdies prietaisai, taip pat tie, kurie anksčiau sirgo reumatu, turi didesnę endokardito riziką. Ši liga gali greitai sunaikinti širdies vožtuvus ir negydoma baigtis mirtimi vos per kelias dienas.

Sergant poūmiu bakteriniu endokarditu, širdies vožtuvas pažeidžiamas lėtai per kelis mėnesius. Per šį laiką širdyje susidaro kraujo krešuliai, kurie apsaugo bakterijas nuo fagocitų. Šios su audiniais susijusių bakterijų dėmės vadinamos augmenija. Dėl širdies pažeidimo, iš dalies dėl imuninio atsako, sukeliančio širdies vožtuvų fibrozę, gali prireikti pakeisti širdies vožtuvą ([nuoroda]). Išoriniai poūminio endokardito požymiai gali būti karščiavimas.

Infekcinio endokardito diagnozė nustatoma remiantis kraujo pasėlių, echokardiogramos ir klinikinių simptomų deriniu. Tiek ūminio, tiek poūminio endokardito atveju gydymas paprastai apima santykinai dideles intraveninių antibiotikų dozes, nustatytas atliekant jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimus. Ūminis endokarditas dažnai gydomas ampicilino, nafcilino ir gentamicino deriniu, siekiant sinergetinio poveikio. Stafilokokas spp. ir Streptokokas spp. Vožtuvų protezavimo endokarditas dažnai gydomas vankomicino, rifampino ir gentamicino deriniu. Rifampinas būtinas gydant asmenis, užsikrėtusius proteziniais vožtuvais ar kitais svetimkūniais, nes rifampinas gali prasiskverbti į daugumos šiuos prietaisus užkrečiančių patogenų bioplėvelę.

Stafilokas spp. ir Streptokokas spp. taip pat gali užkrėsti ir sukelti uždegimą aplinkiniuose audiniuose, būklę, vadinamą ūminiu perikarditu. Perikarditas pasireiškia krūtinės skausmu, pasunkėjusiu kvėpavimu ir sausu kosuliu. Daugeliu atvejų perikarditas praeina savaime ir klinikinė intervencija nebūtina. Diagnozė nustatoma naudojant krūtinės ląstos rentgenogramą, elektrokardiogramą, echokardiogramą, perikardo skysčio aspiraciją arba perikardo biopsiją. Antibakteriniai vaistai gali būti skiriami esant infekcijoms, susijusioms su perikarditu, tačiau perikarditą gali sukelti ir kiti patogenai, įskaitant virusus (pvz., echovirusą, gripo virusą), grybelius (pvz., Histoplazma spp., Coccidioides spp.) ir eukariotinių parazitų (pvz., Toksoplazma spp.).

Asmens, sergančio poūmiu bakteriniu mitralinio vožtuvo endokarditu, širdis.Ant vožtuvų audinių matomos bakterinės augmenijos. (kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas)

Dujų gangrena

Trauminiai sužalojimai arba tam tikros sveikatos būklės, pavyzdžiui, diabetas, gali pakenkti kraujagyslėms, dėl kurių gali sutrikti kraujotaka tam tikroje kūno dalyje. Nutrūkus kraujo tekėjimui, audiniai pradeda mirti, todėl susidaro anaerobinė aplinka, kurioje gali klestėti anaerobinės bakterijos. Ši būklė vadinama išemija. Anaerobinių bakterijų endosporos Clostridium perfringens (kartu su daugeliu kitų Clostridium spp. iš žarnyno) gali lengvai sudygti išeminiuose audiniuose ir kolonizuoti anaerobinius audinius.

Dėl susidariusios infekcijos, vadinamos dujų gangrena, būdinga greitai plintanti mionekrozė (raumeninio audinio mirtis). Pacientas staiga pradeda nepakeliamą skausmą infekcijos vietoje ir greitai atsiranda nemalonaus kvapo žaizda, kurioje yra dujų burbuliukų ir plonų, gelsvų išskyrų, nuspalvintų nedideliu kiekiu kraujo. Infekcijai progresuojant, susidaro edema ir odos pūslelės, kuriose yra melsvai violetinio skysčio. Užkrėstas audinys suskystėja ir pradeda slinkti. Skirtumas tarp nekrozinio ir sveiko audinio dažnai pakyla keliais coliais per valandą net ir gydant antibiotikais. Sergant sepsiu, dujinę gangreną dažnai lydi septinis šokas ir organų nepakankamumas, mirtingumas yra didesnis nei 50%.

α- Toksinas ir teta (θ) toksinas yra pagrindiniai virulentiškumo veiksniai C. perfringens susijęs su dujų gangrena. α-Toksinas yra lipazė, atsakinga už ląstelių membranų ardymą, ji taip pat sukelia trombų (kraujo krešulių) susidarymą kraujagyslėse, prisidedant prie išemijos plitimo. Toksinas formuoja poras paciento ląstelių membranose, sukeldamas ląstelių lizę. Su dujų gangrena susijusias dujas gamina ClostridiumSviesto rūgšties fermentacija, kuri gamina vandenilį ir anglies dioksidą, kurie išsiskiria dauginantis bakterijoms ir audiniuose susidaro dujų kišenės ([nuoroda]).

Dujų gangrena iš pradžių diagnozuojama remiantis klinikiniais požymiais ir simptomais, aprašytais anksčiau šiame skyriuje. Diagnozė gali būti patvirtinta naudojant Gramo dėmę ir anaerobiškai kultivuojant žaizdos eksudatą (drenažą) ir audinių mėginius ant kraujo agaro. Gydymas paprastai apima chirurginį bet kokio nekrozinio audinio pašalinimą, pažengusiais atvejais gali prireikti amputacijos. Chirurgai taip pat gali naudoti vakuuminį uždarymą (VAC) – chirurginį metodą, kai vakuuminis drenažas naudojamas kraujui ar seroziniam skysčiui pašalinti iš žaizdos ar chirurginės vietos, kad greičiau atsigautų. Labiausiai paplitęs gydymas antibiotikais yra penicilinas G ir klindamicinas. Kai kurie atvejai taip pat gydomi hiperbarine deguonies terapija, nes Clostridium spp. nesugeba išgyventi aplinkoje, kurioje gausu deguonies.

a) Šiame paciento, sergančio dujų gangrena, atvaizde atkreipkite dėmesį į melsvai violetinę spalvą aplink bicepsą ir netaisyklingą pakitusio audinio kraštą, rodantį infekcijos plitimą. b) Rankos rentgenograma rodo, kad audinys patamsėjo, o tai rodo, kad yra dujų. (a, b kreditas: Aggelidakis J, Lasithiotakis K, Topalidou A, Koutroumpas J, Kouvidis G ir Katonis P darbų modifikavimas)

Tularemija

Infekcija gramneigiama bakterija Francisella tularensis sukelia tuliaremiją (arba triušių karštligę), zoonozinę žmonių infekciją. F. tularensis yra fakultatyvus tarpląstelinis parazitas, kuris pirmiausia sukelia triušių ligas, nors daugelis naminių gyvūnų taip pat yra jautrūs infekcijai. Žmonės gali užsikrėsti prarydami užkrėstą mėsą arba, dažniausiai, tvarkydami užkrėstus gyvūnų audinius (pvz., nulupdami odą užkrėstam triušiui). Tularemija taip pat gali būti perduodama įkandus užsikrėtusiems nariuotakojams, įskaitant šunų erkes (Dermacentor variabilis), vieniša žvaigždė varnelė (Amblyomma americanum), medžio varnelė (Dermacentor andersoni), ir elniai skrenda (Chrizopai spp.). Nors liga nėra tiesiogiai perduodama tarp žmonių, aerozolių poveikis F. tularensis gali sukelti gyvybei pavojingas infekcijas. F. tularensis yra labai užkrečiama, infekcinė dozė siekia vos 10 bakterijų ląstelių. Be to, negydomos plaučių infekcijos miršta 30 %󈞨 %. 10 Dėl šių priežasčių F. tularensis šiuo metu yra klasifikuojamas ir turi būti tvarkomas kaip 3 biologinio saugumo lygio (BSL-3) organizmas ir kaip galimas biologinio karo agentas.

Patekusios per odos pertrauką, bakterijos iš pradžių patenka į limfmazgius, kur jas praryja fagocitai. Ištrūkusios iš fagosomos, bakterijos auga ir dauginasi tarpląstelėje fagocitų citoplazmoje. Vėliau jie gali išplisti per kraują į kitus organus, tokius kaip kepenys, plaučiai ir blužnis, kur gamina audinių mases, vadinamas granulomomis ([nuoroda]). Po maždaug 3 dienų inkubacinio laikotarpio infekcijos vietoje atsiranda odos pažeidimų. Kiti požymiai ir simptomai yra karščiavimas, šaltkrėtis, galvos skausmas ir patinę bei skausmingi limfmazgiai.

a) užsikrėtusio asmens rankose atsiranda odos pažeidimas Francisella tularensis. (b) Skenuojančioje elektroninėje mikrografijoje matomos kokobacilų ląstelės (mėlynos spalvos). F. tularensis. (a kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas kreditas b: NIAID darbo pakeitimas)

Tiesioginė tuliaremijos diagnozė yra sudėtinga, nes ji yra tokia užkrečiama. Nustačius numanomą tuliaremijos diagnozę, reikia specialiai tvarkyti pacientų mėginius ir juos apdoroti, kad sveikatos priežiūros darbuotojai neužsikrėstų. Įtariama, kad egzemplioriai turi F. tularensis gali būti tvarkomi tik BSL-2 arba BSL-3 laboratorijose, registruotose Federalinėje pasirinkimo agentų programoje, o asmenys, tvarkantys mėginį, turi dėvėti apsaugines priemones ir naudoti II klasės biologinės saugos spintelę.

Tularemija JAV yra gana reta, o jos požymiai ir simptomai yra panašūs į daugybę kitų infekcijų, kurias gali tekti atmesti prieš diagnozuojant. Tiesioginis fluorescencinių antikūnų (DFA) mikroskopinis tyrimas naudojant specifinius antikūnus F. tularensis gali greitai patvirtinti šio patogeno buvimą. Kultivuoti šį mikrobą sunku, nes jam reikia aminorūgšties cisteino, kuri turi būti tiekiama kaip papildoma maistinė medžiaga auginimo terpėje. Serologiniais tyrimais galima nustatyti imuninį atsaką prieš bakterinį patogeną. Pacientams, kuriems įtariama infekcija, norint patvirtinti aktyvią infekciją, reikia paimti ūminės ir sveikstančios fazės serumo mėginius. PGR pagrįsti testai taip pat gali būti naudojami klinikiniam tiesioginių mėginių iš kūno skysčių ar audinių, taip pat kultivuotų mėginių identifikavimui. Daugeliu atvejų diagnozė grindžiama klinikiniais duomenimis ir galimais bakterijos poveikio atvejais. Antibiotikai streptomicinas, gentamicinas, doksiciklinas ir ciprofloksacinas yra veiksmingi gydant tuliaremiją.

Bruceliozė

Genties rūšys Brucella yra gramneigiami fakultatyvūs tarpląsteliniai patogenai, kurie pasirodo kaip kokobacilai. Keletas rūšių sukelia zoonozines infekcijas gyvūnams ir žmonėms, iš kurių keturios turi reikšmingą patogeniškumą žmonėms: B. abortus iš galvijų ir buivolių, B. canis iš šunų, B. suis iš kiaulių ir B. melitensis iš ožkų, avių ir kupranugarių. Šių patogenų sukeltos infekcijos vadinamos brucelioze, taip pat vadinama bangine karštine, Viduržemio jūros karštine, #8221 arba Maltos karštlige. Vakcinuojant gyvūnus bruceliozė tapo reta liga JAV, tačiau ji vis dar paplitusi Viduržemio jūra, Pietų ir Centrinė Azija, Centrinė ir Pietų Amerika bei Karibai. Žmonių infekcijos pirmiausia siejamos su užkrėstų gyvūnų mėsos ar nepasterizuotų pieno produktų nurijimu. Infekcija taip pat gali atsirasti įkvėpus aerozoliuose esančių bakterijų dirbant su gyvūniniais produktais arba tiesiogiai susilietus su odos žaizdomis. JAV dauguma bruceliozės atvejų nustatomi asmenims, plačiai patyrusiems potencialiai užsikrėtusių gyvūnų (pvz., skerdyklų darbuotojų, veterinarų).

Du svarbūs virulentiškumo veiksniai, kuriuos sukelia Brucella spp. yra ureazė, kuri leidžia patekusioms bakterijoms išvengti skrandžio rūgšties sunaikinimo, ir lipopolisacharidas (LPS), kuris leidžia bakterijoms išgyventi fagocituose. Patekusios į audinius, bakterijas fagocituoja šeimininko neutrofilai ir makrofagai. Tada bakterijos pabėga iš fagosomos ir auga ląstelės citoplazmoje. Bakterijos, kurias fagocituoja makrofagai, pasklinda po visą kūną. Dėl to daugelyje kūno vietų, įskaitant kaulus, kepenis, blužnį, plaučius, urogenitalinius traktus, smegenis, širdį, akis ir odą, susidaro granulomos. Ūminės infekcijos gali sukelti nepakartojamą (pasikartojantį) karščiavimą, tačiau negydomos infekcijos išsivysto į lėtinę ligą, kuri dažniausiai pasireiškia ūmine karščiavimu (40󈞕 °C [104�.8 °F] karščiavimu) su pasikartojančiais į gripą panašiais požymiais ir simptomai.

Brucella kraujyje patikimai randamas tik ūminės karščiavimo stadijos metu, jį sunku diagnozuoti auginant. Papildomai, Brucella yra laikomas BSL-3 patogenu ir yra pavojingas tvarkyti klinikinėje laboratorijoje be apsauginių drabužių ir bent II klasės biologinės saugos spintos. Serodiagnostikai dažniausiai naudojami agliutinacijos testai. Be to, galimi su fermentais susiję imunosorbentiniai tyrimai (ELISA), kad būtų galima nustatyti poveikį organizmui. Antibiotikai doksiciklinas arba ciprofloksacinas paprastai skiriami kartu su rifampicinu gentamicinu, streptomicinu ir trimetoprimo sulfametoksazolu (TMP-SMZ) taip pat yra veiksmingi prieš. Brucella infekcijų ir, jei reikia, gali būti naudojamas.

Kačių įbrėžimų liga

Zoonozė kačių įbrėžimų liga (CSD) (arba kačių įbrėžimų karštligė) yra bakterinė infekcija, kuri gali patekti į limfmazgius, kai katė įkando ar subraižo žmogų. Ją sukelia fakultatyvinė intracelulinė gramneigiama bakterija Bartonella henselae . Katės gali užsikrėsti nuo turinčių blusų išmatų B. henselae kuriuos jie praryja tvarkydamiesi. Žmonės užsikrečia, kai blusų išmatose arba kačių seilėse (iš nagų ar laižymo) yra B. henselae įvedami įkandimo ar įbrėžimo vietoje. Įvedus į žaizdą, B. henselae užkrečia raudonuosius kraujo kūnelius.

B. henselae raudonųjų kraujo kūnelių invaziją palengvina adhezinai, susiję su išorinės membranos baltymais, ir sekrecijos sistema, kuri tarpininkauja virulentiškumo faktorių transportavimui į šeimininko ląstelę. Infekcijos įrodymai rodomi, jei įbrėžimo vietoje praėjus 1–3 savaitėms po pirminio sužalojimo susidaro mažas mazgelis su pūliais. Tada bakterijos migruoja į artimiausius limfmazgius, kur sukelia patinimą ir skausmą. Požymiai ir simptomai taip pat gali būti karščiavimas, šaltkrėtis ir nuovargis. Dauguma infekcijų yra lengvos ir paprastai praeina savaime. Tačiau pacientams, kurių imunitetas nusilpęs, gali išsivystyti bacilinė angiomatozė (BA), kuriai būdingas kraujagyslių išplitimas, dėl kurio odoje ir vidaus organuose gali susidaryti į naviką panašios masės arba bakterinė peliozė (BP), kuriai būdingas dauginis į cistas panašus kraujas. - užpildytos ertmės kepenyse ir blužnyje. Daugumos CSD atvejų galima išvengti laikant kates nuo blusų ir nedelsiant nuvalius katės įbrėžimus muilu ir šiltu vandeniu.

CSD diagnozė yra sudėtinga, nes bakterija greitai neauga laboratorijoje. Jei reikia, gali būti atliekama imunofluorescencija, serologiniai tyrimai, PGR ir genų sekos nustatymas, siekiant nustatyti bakterijų rūšis. Atsižvelgiant į ribotą šių infekcijų pobūdį, antibiotikai paprastai neskiriami. Pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs, rifampicinas, azitromicinas, ciprofloksacinas, gentamicinas (į raumenis) arba TMP-SMZ paprastai yra veiksmingiausios.

Žiurkių įkandimų karštligė

Zoonozinę žiurkės įkandimo karštligę gali sukelti dvi skirtingos gramneigiamos bakterijos: Streptobacillus moniliformis , kuris labiau paplitęs Šiaurės Amerikoje, ir Spirillum minor , kuris labiau paplitęs Azijoje. Dėl šiuolaikinių sanitarinių pastangų žiurkių įkandimai JAV yra reti. Tačiau kontaktas su fomitais, maistu ar vandeniu, užterštu žiurkių išmatomis ar kūno skysčiais, taip pat gali sukelti infekcijas. Žiurkių įkandimo karštligės požymiai ir simptomai yra karščiavimas, vėmimas, mialgija (raumenų skausmas), artralgija (sąnarių skausmas) ir makulopapulinis bėrimas ant rankų ir pėdų. Įkandimo vietoje taip pat gali susidaryti opa, kartu su tam tikru netoliese esančių limfmazgių patinimu. Daugeliu atvejų infekcija praeina savaime. Mažai žinoma apie virulentiškumo veiksnius, kurie prisideda prie šių ligos požymių ir simptomų.

Ląstelių kultūra, MALDI-TOF masės spektrometrija, PGR arba ELISA gali būti naudojami nustatant Streptobacillus moniliformis. Diagnozė Spirillum minor gali būti patvirtintas tiesioginiu mikroskopiniu patogenų stebėjimu kraujyje naudojant Giemsa arba Wright dėmes arba tamsaus lauko mikroskopiją. Serologiniais tyrimais galima nustatyti šeimininko imuninį atsaką į patogenus maždaug po 10 dienų. Dažniausiai šioms infekcijoms gydyti naudojami antibiotikai yra penicilinas arba doksiciklinas.

Maras

Gramneigiama bacila Yersinia pestis sukelia zoonozinės infekcijos marą. Ši bakterija sukelia ūmią karščiuojančią ligą gyvūnams, dažniausiai graužikams ar kitiems smulkiems žinduoliams, ir žmonėms. Negydoma liga siejama su dideliu mirtingumu. Istoriškai Y. pestis buvo atsakinga už keletą niokojančių pandemijų, nusinešusių milijonus mirčių (žr. „Micro Connections: The History of the Plague“). Yra trys maro formos: buboninis maras (dažniausiai paplitusi forma, sudaranti apie 80% atvejų), pneumoninis maras ir septiceminis maras. Šios formos skiriasi pagal perdavimo būdą ir pradinę infekcijos vietą. [nuoroda] iliustruoja įvairius perdavimo ir infekcijos tarp gyvūnų ir žmonių būdus.

Sergant buboniniu maru, Y. pestis pernešama įkandus užkrėstoms blusoms. Kadangi dauguma blusų įkandimų atsiranda ant kojų ir kulkšnių, Y. pestis dažnai patenka į apatinių galūnių audinius ir kraujotaką. Po 2–6 dienų inkubacinio laikotarpio pacientams staiga prasideda karščiavimas (39,5󈞕 °C [103.1�.8 °F]), galvos skausmas, hipotenzija ir šaltkrėtis. Patogenas lokalizuojasi limfmazgiuose, kur sukelia uždegimą, patinimą ir kraujavimą, dėl kurio susidaro purpuriniai burbuliukai ([nuoroda]). Buboi dažnai pirmiausia susidaro kirkšnies limfmazgiuose, nes tai yra mazgai, susiję su apatinėmis galūnėmis, galiausiai, cirkuliuojant kraujyje ir limfoje, viso kūno limfmazgiai užsikrečia ir suformuoja bubus. Vidutinis mirtingumas nuo buboninio maro yra apie 55%, jei jis negydomas, ir apie 10% gydant antibiotikais.

Septicinis maras atsiranda, kai Y. pestis yra tiesiogiai patenka į kraują per pjūvį ar žaizdą ir cirkuliuoja per kūną. Sepsinio maro inkubacinis laikotarpis yra 1–3 dienos, po kurio pacientai karščiuoja, pradeda šalti, jaučia didelį silpnumą, pilvo skausmą ir šoką. Taip pat gali atsirasti diseminuota intravaskulinė koaguliacija (DIK), dėl kurios susidaro trombai, kurie užkemša kraujagysles ir skatina išemiją bei nekrozę aplinkiniuose audiniuose ([nuoroda]). Nekrozė dažniausiai pasireiškia galūnėse, tokiose kaip rankų ir kojų pirštai, kurie pajuoduoja. Septiceminis maras gali greitai baigtis mirtimi, o mirštamumas yra beveik 100%, kai jis negydomas. Net ir gydant antibiotikais, mirtingumas siekia apie 50 proc.

Pneumoninis maras pasireiškia tada, kai Y. pestis sukelia plaučių infekciją. Tai gali įvykti įkvėpus aerozolinius lašelius iš užsikrėtusio asmens arba kai infekcija plinta į plaučius iš kitų kūno vietų pacientams, sergantiems buboniniu ar septiciniu maru. Po 1–3 dienų inkubacinio periodo požymiai ir simptomai yra karščiavimas, galvos skausmas, silpnumas ir greitai besivystanti pneumonija su dusuliu, krūtinės skausmu ir kosuliu, dėl kurio susidaro kruvinos arba vandeningos gleivės. Plaučių uždegimas gali sukelti greitą kvėpavimo nepakankamumą ir šoką. Pneumoninis maras yra vienintelė maro forma, kuri gali būti perduodama iš žmogaus žmogui infekcinio aerozolio lašeliu. Jei negydoma, mirtingumas yra beveik 100% gydant antibiotikais, mirtingumas yra apie 50%.

Yersinia pestis, maro sukėlėjas, turi daug perdavimo būdų. Režimai skirstomi į dvi ekologines klases: miesto ir dykumos (t. y. miško arba kaimo). Miesto ciklas pirmiausia apima užsikrėtusių miesto žinduolių (žiurkių) perdavimą žmonėms blusų pernešėjais (rudos rodyklės). Liga gali plisti tarp miestų centrų (violetinė rodyklė), jei užkrėstos žiurkės patenka į laivus ar traukinius. Silvatinis ciklas apima žinduolius, dažniau pasitaikančius ne miesto aplinkoje. Šiltiniai paukščiai ir žinduoliai (įskaitant žmones) gali užsikrėsti suvalgę užkrėstų žinduolių (rožinės rodyklės) arba blusų pernešėjų. Pneumonija perduodama tarp žmonių arba tarp žmonių ir užsikrėtusių gyvūnų įkvėpus Y. pestis aerozoliuose. (kreditas “diagrama”: Stenseth NC, Atshabar BB, Begon M, Belmain SR, Bertherat E, Carniel E, Gage KL, Leirs H ir Rahalison L kreditas “cat”: darbo modifikavimas “KaCey97078” / Flickr) a) Yersinia pestis infekcija gali sukelti uždegimą ir padidėti limfmazgiai (burbuliukai), tokie kaip užsikrėtusio paciento kirkšnyse. (b) Septiceminis maras sukėlė nekrozinius šio paciento kojų pirštus. Galūnių kraujagyslių pažeidimas sukelia išemiją ir audinių mirtį. (a kreditas: Amerikos mikrobiologijos draugijos darbo pakeitimas, kreditas b: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas)

Didelis mirtingumas nuo maro iš dalies yra dėl to, kad jis yra neįprastai gerai aprūpintas virulentiškumo faktoriais. Iki šiol buvo nustatyta mažiausiai 15 skirtingų pagrindinių virulentiškumo veiksnių Y. pestis ir iš jų aštuonios yra susijusios su prisirišimu prie šeimininkų ląstelių. Be to, F1 komponentas Y. pestis kapsulė yra virulentiškumo faktorius, leidžiantis bakterijai išvengti fagocitozės. F1 susidaro dideli kiekiai žinduolių infekcijos metu ir yra imunogeniškiausias komponentas. 11 Sėkmingas virulentiškumo faktorių panaudojimas leidžia baciloms iš įkandimo vietos išplisti į regioninius limfmazgius ir galiausiai visą kraują bei limfinę sistemą.

Skysčio mėginio iš bubo, kraujo ar skreplių kultivavimas ir tiesioginis mikroskopinis tyrimas yra geriausias būdas nustatyti Y. pestis ir patvirtinti numanomą maro diagnozę. Mėginiai gali būti nudažyti naudojant Gram, Giemsa, Wright arba Wayson dažymo metodus ([nuoroda]). Bakterijos pasižymi būdingu bipoliniu dažymu, panašiu į apsauginius kaiščius, kurie palengvina numanomą identifikavimą.Diagnozei patvirtinti gali būti naudojami tiesioginiai fluorescenciniai antikūnų tyrimai (greitasis išorinės membranos antigenų tyrimas) ir serologiniai tyrimai, tokie kaip ELISA. Patvirtinamasis identifikavimo metodas Y. pestis izoliatų JAV yra bakteriofagų lizė.

Greitas gydymas antibiotikais gali išspręsti daugumą buboninio maro atvejų, tačiau septiceminį ir pneumoninį marą sunkiau gydyti dėl trumpesnių inkubacinių etapų. Išgyvenimas dažnai priklauso nuo ankstyvos ir tikslios diagnozės bei tinkamo antibiotikų terapijos pasirinkimo. JAV dažniausiai maru sergantiems pacientams gydyti naudojami antibiotikai yra gentamicinas, fluorokvinolonai, streptomicinas, levofloksacinas, ciprofloksacinas ir doksiciklinas.

Ši Wright'o maru sergančio paciento kraujo mėginio dėmė rodo būdingą "apsauginio kaiščio" išvaizdą. Yersinia pestis. (kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas)

Pirmoji užregistruota maro pandemija, Justiniano maras, kilo šeštajame mūsų eros amžiuje. Manoma, kad jis kilęs iš Centrinės Afrikos ir prekybos keliais išplito į Viduržemio jūrą. Aukščiausio lygio metu vien Konstantinopolyje per dieną mirdavo daugiau nei 5000 žmonių. Galiausiai trečdalis šio miesto gyventojų pasidavė marui. 12 Šio protrūkio poveikis tikriausiai prisidėjo prie vėlesnio imperatoriaus Justiniano žlugimo.

Antroji didelė pandemija, pavadinta Juodąja mirtimi, įvyko XIV amžiuje. Šį kartą manoma, kad infekcijos atsirado kažkur Azijoje, kol į Europą jas pervežė prekybininkai, kariai ir karo pabėgėliai. Šis protrūkis nusinešė maždaug ketvirtadalį Europos gyventojų (25 mln., daugiausia didžiuosiuose miestuose). Be to, manoma, kad Azijoje ir Afrikoje žuvo dar mažiausiai 25 mln. 13 Ši antroji pandemija, susijusi su įtampa Yersinia pestis biovaras Medievalis, dar 300 metų važinėjo dviračiu Europoje ir Didžiojoje Britanijoje, o 1660-aisiais buvo vadinamas Didžiuoju maru.

Paskutinė pandemija kilo 1890 m Yersinia pestis biovaras Orientalis. Šis protrūkis kilo Kinijos Yunnan provincijoje ir per prekybą išplito visame pasaulyje. Būtent tuo metu maras pateko į JAV. Etiologinį maro sukėlėją per šį protrūkį taip pat atrado Alexandre'as Yersinas (1863�). Bendras mirčių skaičius buvo mažesnis nei ankstesnių protrūkių metu, galbūt dėl ​​pagerėjusios sanitarijos ir medicininės pagalbos. 14 Dauguma mirčių, priskiriamų šiai paskutinei pandemijai, įvyko Indijoje.

Apsilankykite šioje nuorodoje, kad pamatytumėte vaizdo įrašą, kuriame aprašomas Juodosios mirties bakterijos genomo panašumas į šiandienines buboninio maro padermes.

Zoonozinės karščiavimo ligos

Įvairių zoonozinių karščiavimo ligų (ligų, sukeliančių karščiavimą) sukelia patogeninės bakterijos, kurioms reikalingi nariuotakojų pernešėjai. Šie patogenai yra privalomos tarpląstelinės rūšys Anaplasma, Bartonella, Ehrlichia, Orientia, ir Riketsija, arba spirochetų gentyje Borelijos. Šios grupės patogenų išskyrimas ir identifikavimas geriausiai atliekamas BSL-3 laboratorijose dėl mažos su ligomis susijusios infekcinės dozės.

Anaplazmozė

Zoonozinę erkių platinamą ligą žmogaus granulocitinė anaplazmozė (HGA) sukelia privalomas tarpląstelinis patogenas. Anaplasma phagocytophilum . HGA yra endeminė daugiausia centrinėje ir šiaurės rytų JAV bei Europos ir Azijos šalyse.

HGA paprastai yra lengva karščiuojanti liga, sukelianti į gripą panašius simptomus imunodeficito neturintiems pacientams, tačiau simptomai yra pakankamai sunkūs, kad bent 50 % infekcijų tektų hospitalizuoti ir mažiau nei 1 % tų pacientų mirs nuo HGA. Nustatyta, kad 15 mažų žinduolių, tokių kaip baltapėdės pelės, burundukai ir pelėnai, rezervuarai. A. phagocytophilum, kuris perduodamas įkandus an Iksodai varnele . Buvo pranešta apie penkis pagrindinius virulentiškumo veiksnius16 Anaplazma trys yra prisirišimo veiksniai, o du – veiksniai, leidžiantys patogenui išvengti žmogaus imuninio atsako. Diagnostikos metodai apima tarpląstelinių mikrokolonijų nustatymą Anaplazma mikroskopinis neutrofilų arba eozinofilų, nudažytų Giemsa arba Wright dažais, tyrimas, PGR, siekiant nustatyti A. phagocytophilumir serologiniai tyrimai, skirti nustatyti antikūnų titrus prieš patogenus. Pagrindinis gydymui naudojamas antibiotikas yra doksiciklinas.

Erlichiozė

Žmogaus monocitotropinė erlichiozė (HME) yra zoonozinė erkių platinama liga, kurią sukelia BSL-2, privalomas tarpląstelinis patogenas. Ehrlichia chaffeensis . Šiuo metu geografinis HME paplitimas daugiausia yra rytinėje JAV pusėje, o Vakaruose pranešta apie kelis atvejus, o tai atitinka žinomą pirminio vektoriaus, vienišos žvaigždės erkės, geografinį pasiskirstymą ( Amblyomma americanum ). HME simptomai yra panašūs į į gripą panašius simptomus, pastebėtus sergant anaplazmoze, tačiau bėrimas yra dažnesnis – 60 % vaikų ir mažiau nei 30 % suaugusiųjų pasireiškia petechialiniai, geltonosios dėmės ir makulopapuliniai bėrimai. 17 Virulentiškumo veiksniai leidžia E. chaffeensis prilipti prie monocitų ir juos užkrėsti, sudarydami monocituose tarpląstelines mikrokolonijas, kurios yra diagnostinės HME. HME diagnozę galima patvirtinti PGR ir serologiniais tyrimais. Visų amžiaus grupių suaugusiųjų ir vaikų, sergančių HME, pirmosios eilės gydymas yra doksiciklinas.

Epideminė šiltinė

Epideminę šiltinę sukelia ligą Rickettsia prowazekii ir yra perduodamas kūno utėlių, Pediculus humanus . Skraidančios voverės yra gyvūnų rezervuarai R. prowazekii Šiaurės Amerikoje ir taip pat gali būti utėlių, galinčių pernešti patogeną, šaltiniai. Epideminė šiltinė pasižymi dideliu karščiavimu ir kūno skausmais, kurie trunka apie 2 savaites. Ant pilvo ir krūtinės atsiranda bėrimas, kuris plinta į galūnes. Sunkūs atvejai gali baigtis mirtimi nuo šoko arba širdies ir smegenų audinių pažeidimo. Užsikrėtę žmonės yra svarbus šios bakterijos rezervuaras, nes R. prowazekii yra vienintelis Riketsija kurie gali sukelti lėtinę nešiotojo būseną žmonėms.

Epideminė šiltinė suvaidino svarbų vaidmenį žmonijos istorijoje, sukėlusi didelius protrūkius ir didelį mirtingumą karo ar negandų metu. Pirmojo pasaulinio karo metu epideminė šiltinė Rytų fronte nusinešė daugiau nei 3 milijonus žmonių. 18 Atsiradus veiksmingiems insekticidams ir pagerėjus asmens higienai, epideminė šiltinė JAV yra gana reta. Tačiau besivystančiame pasaulyje dėl epidemijų mirtingumas gali siekti iki 40 %, jei negydoma. 19 Pastaraisiais metais daugiausia protrūkių įvyko Burundyje, Etiopijoje ir Ruandoje. Pavyzdžiui, protrūkis Burundžio pabėgėlių stovyklose 1997 m. sukėlė 45 000 susirgimų maždaug 760 000 gyventojų. 20

Greita diagnozė yra sudėtinga, nes pirminiai simptomai yra panašūs į daugelio kitų ligų simptomus. Molekuliniai ir imunohistocheminiai diagnostiniai tyrimai yra naudingiausi diagnozės nustatymo metodai ūminėje ligos stadijoje, kai gydymo sprendimai yra labai svarbūs. PGR, kad būtų galima aptikti skiriamuosius genus R. prowazekii gali būti naudojamas epideminio šiltinės diagnozei patvirtinti, kartu su imunofluorescenciniu audinių biopsijos mėginių dažymu. Serologija paprastai naudojama riketsio infekcijoms nustatyti. Tačiau tinkami antikūnų titrai susidaro iki 10 dienų. Antibiotikų terapija paprastai pradedama prieš diagnozuojant. Epidemine šiltine sergančius pacientus dažniausiai vartoja doksiciklinas arba chloramfenikolis.

Pelių (endeminė) šiltinė

Pelių šiltinė (taip pat žinoma kaip endeminė šiltinė) sukelia Rickettsia typhi ir perduodama įkandus žiurkės blusai, Xenopsylla cheopis , kurių pagrindinis rezervuaras yra užkrėstos žiurkės. Klinikiniai pelių šiltinės požymiai ir simptomai yra bėrimas ir šaltkrėtis kartu su galvos skausmu ir karščiavimu, kurie trunka apie 12 dienų. Kai kuriems pacientams taip pat pasireiškia kosulys ir į pneumoniją panašūs simptomai. Sunkios ligos gali išsivystyti pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs, jiems gali pasireikšti traukuliai, koma, inkstų ir kvėpavimo nepakankamumas.

Klinikinę pelių šiltinės diagnozę galima patvirtinti iš bėrimo paimto biopsijos mėginio. Diagnostiniai tyrimai apima netiesioginį imunofluorescencinį antikūnų (IFA) dažymą, PGR R. typhiūminis ir sveikstantis serologinis tyrimas. Pirminis gydymas yra doksiciklinas, antrasis pasirinkimas yra chloramfenikolis.

Uolinių kalnų dėmėtoji karštligė

Uolinių kalnų dėmėtoji karštligė (RMSF) sukelia ligą Rickettsia rickettsii ir perduodama įkandus kietai erkei, tokiai kaip amerikietiška šunų erkė ( Dermacentor variabilis ), Uolinių kalnų medžio erkė (D. andersoni), arba ruda šuns erkė ( Rhipicephalus sanguineus ).

Ši liga yra endeminė Šiaurės ir Pietų Amerikoje, o jos paplitimas sutampa su nariuotakojų pernešėjų diapazonu. Nepaisant pavadinimo, dauguma atvejų JAV pasitaiko ne Uolinių kalnų regione, o pietryčių Šiaurės Karolinoje, Oklahomoje, Arkanzase, Tenesyje ir Misūryje sudaro daugiau nei 60% visų atvejų. 21 Žemėlapyje [nuoroda] parodytas paplitimo pasiskirstymas JAV 2010 m.

JAV Uolinių kalnų dėmėtoji karštligė labiausiai paplitusi pietrytinėse valstijose. (kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas)

RMSF požymiai ir simptomai yra didelis karščiavimas, galvos skausmas, kūno skausmai, pykinimas ir vėmimas. Petechinis bėrimas (panašus į tymus) prasideda ant rankų ir riešų, plinta į liemenį, veidą ir galūnes ([nuoroda]). Jei negydoma, RMSF yra rimta liga, kuri per pirmąsias 8 dienas gali būti mirtina net ir sveikiems pacientams. Idealiu atveju gydymas turėtų prasidėti prieš atsirandant petechijoms, nes tai yra sunkios ligos progresavimo požymis, tačiau bėrimas paprastai atsiranda tik 6 dieną ar vėliau po simptomų atsiradimo ir pasireiškia tik 35 %󈞨 % pacientų, sergančių šia liga. infekcija. Dėl padidėjusio kraujagyslių pralaidumo, susijusio su petechijų susidarymu, mirtingumas gali siekti 3% ar daugiau, net jei yra klinikinė pagalba. Dauguma mirčių įvyksta dėl hipotenzijos ir širdies sustojimo arba išemijos po kraujo krešėjimo.

Diagnozė gali būti sudėtinga, nes liga imituoja keletą kitų labiau paplitusių ligų. RMSF diagnozė nustatoma remiantis simptomais, išbėrimo biopsijos mėginio dažymu fluorescenciniais antikūnais, PGR Rickettsia rickettsiiūminis ir sveikstantis serologinis tyrimas. Pirminis gydymas yra doksiciklinas, antrasis pasirinkimas yra chloramfenikolis.

Uolinių kalnų dėmėtoji karštligė sukelia petechinį bėrimą. Skirtingai nuo epidemijos ar pelių šiltinės, bėrimas prasideda nuo rankų ir riešų, o vėliau plinta į kamieną. (kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas)

Laimo ligos

Laimo ligą sukelia spirocheta Borrelia burgdorferi kuris perduodamas įkandus kietam juodakojui Iksodai varnele. I. scapularis yra biologinis vektorius perduodantis B. burgdorferi rytinėje ir šiaurės centrinėje JAV dalyje ir I. pacificus perduoda B. burgdorferi vakarų JAV ([nuoroda]). Įvairių rūšių Iksodai erkės yra atsakingos už B. burgdorferi perdavimo Azijoje ir Europoje. JAV Laimo liga yra dažniausiai pranešama pernešėjų pernešama liga. 2014 m. tai buvo penkta pagal dažnumą nacionaliniu mastu pranešama liga. 22

Iksodai erkės turi sudėtingą gyvenimo ciklą, o elniai, pelės ir net paukščiai gali veikti kaip rezervuarai. Per 2 metus erkės pereina keturias vystymosi stadijas ir kiekviename etape reikalauja šeimininko kraujo miltų. Pavasarį iš erkių kiaušinėlių išsirita šešiakojos lervos. Šios lervos nenešioja B. burgdorferi iš pradžių. Jie gali įgyti spirochetą, kai pirmą kartą valgo kraują (paprastai iš pelės). Tada lervos peržiemoja ir kitą pavasarį išsilydo į aštuonias kojas nimfas. Nimfos kraują ima daugiausia iš smulkių graužikų, bet gali maitintis ir žmonėmis, įsiskverbdamos į odą. Maitinimosi laikotarpis gali trukti nuo kelių dienų iki savaitės, o užkrėstai nimfai užtenka 24 valandų. B. burgdorferi sukelti infekciją žmogaus šeimininke. Iš nimfų galiausiai subręsta suaugusių erkių patinai ir patelės, kurios linkusios minta didesniais gyvūnais, tokiais kaip elniai ar kartais žmonės. Tada suaugusieji poruojasi ir gamina kiaušinėlius, kad tęstų ciklą ([nuoroda]).

Šiame paveikslėlyje parodytas juodakojų erkių, biologinio Laimo ligos pernešėjo, gyvavimo ciklas. (kreditas “mouse”: George'o Shuklino darbo modifikavimas)

Laimo ligos simptomai pasireiškia trimis etapais: ankstyvos lokalizacijos, ankstyvos išplitimo ir vėlyvosios stadijos. Ankstyvosios lokalizacijos stadijoje maždaug 70 %󈞼 % 23 atvejų pirminio erkės įkandimo vietoje gali būti bėrimas iš akies, vadinamas migruojančia eritema. Bėrimas susidaro praėjus 3–30 dienų po erkės įkandimo (7 dienos yra vidutinis) ir gali būti šiltas liesti ([nuoroda]). 24 Šis diagnostinis požymis dažnai nepastebimas, jei erkė įkando galvos odoje ar kitoje mažiau matomoje vietoje. Kiti ankstyvieji simptomai yra į gripą panašūs simptomai, tokie kaip negalavimas, galvos skausmas, karščiavimas ir raumenų sustingimas. Jei pacientas negydomas, antroji ankstyva išplitusi ligos stadija pasireiškia po kelių dienų ar savaičių. Šio etapo simptomai gali būti stiprus galvos skausmas, kaklo sustingimas, veido paralyžius, artritas ir karditas. Vėlyvosios ligos stadijos gali pasireikšti praėjus keleriems metams po sąlyčio su juo. Lėtinis uždegimas sukelia žalą, kuri ilgainiui gali sukelti sunkų artritą, meningitą, encefalitą ir pakitusią psichinę būseną. Negydoma liga gali būti mirtina.

Numanoma Laimo ligos diagnozė gali būti nustatyta remiantis tik buliaus akies bėrimu infekcijos vietoje, jei jis yra, ir kitų susijusių simptomų ([nuoroda]). Be to, norint vizualizuoti bakterijas iš kraujo ar odos biopsijos mėginių, galima naudoti netiesioginį imunofluorescencinių antikūnų (IFA) žymėjimą. Serologiniai tyrimai, tokie kaip ELISA, taip pat gali būti naudojami serumo antikūnams, susidariusiems reaguojant į infekciją, nustatyti. Ankstyvoje infekcijos stadijoje (apie 30 dienų) veiksmingi antibakteriniai vaistai, tokie kaip amoksicilinas ir doksiciklinas. Vėlesniuose etapuose į veną galima leisti penicilino G, chloramfenikolio arba ceftriaksono.

a) erkės įkandimo vietoje susidaro Laimo ligai būdingas buliaus akių bėrimas. b) Tamsaus lauko mikrografija rodo Borrelia burgdorferi, Laimo ligos sukėlėjas. (a kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas kreditas b: Amerikos mikrobiologijos draugijos darbo pakeitimas)

Pasikartojantis karščiavimas

Borelijos spp. taip pat gali sukelti pasikartojantį karščiavimą. Dvi labiausiai paplitusios rūšys yra B. recurrentis , kuris sukelia utėlių pasikartojančios karštinės epidemijas ir B. hermsii , kuris sukelia erkių platinamą pasikartojančią karštligę. Šie Borelijos rūšis perduoda kūno utėlė Pediculus humanus ir minkštakūnė erkė Ornithodoros hermsi , atitinkamai. Spirochetas utėlės ​​įgyja iš žmonių rezervuarų, o erkės – iš graužikų rezervuarų. Spirochetai užkrečia žmones, kai Borelijos pernešėjo seilės arba išmatos greitai patenka į odą, kai pernešėjas įkanda.

Tiek utėlių, tiek erkių pernešamų pasikartojančių karštligių atveju bakteriemija paprastai atsiranda po pradinio poveikio, todėl staiga pakyla aukšta temperatūra (39󈞗 °C [102.2�.4 °F), kurią paprastai lydi galvos ir raumenų skausmai. Po maždaug 3 dienų šie simptomai paprastai išnyksta ir vėl atsinaujina maždaug po savaitės. Dar po 3 dienų simptomai vėl susilpnėja, bet po savaitės atsinaujina, ir šis ciklas gali kartotis kelis kartus, nebent jį sutrikdys gydymas antibiotikais. Imuniteto vengimas dėl bakterijų antigeninių pokyčių yra atsakingas už šių ligų simptomų cikliškumą.

Karščiavimo atkryčio diagnozė gali būti nustatyta stebint spirochetas kraujyje, naudojant tamsaus lauko mikroskopiją ([nuoroda]). Gydant utėlių pasikartojantį karščiavimą, doksiciklinas arba eritromicinas yra pirmos eilės antibiotikai. Sergant erkių pernešama recidyvuojančia karščiavimu, pirmos eilės antibiotikai yra tetraciklinas arba eritromicinas.

Periferinio kraujo tepinėlis iš paciento, sergančio erkių pernešama recidyvuojančia karščiavimu. Borelijos atrodo kaip plonos spirochetos tarp didesnių raudonųjų kraujo kūnelių. (kreditas: Ligų kontrolės ir prevencijos centrų darbo pakeitimas)

Tranšėjos karštinė

Utėlių ligos tranšėjos karštinė pirmą kartą buvo apibūdinta kaip specifinė liga Pirmojo pasaulinio karo metais, kai buvo užsikrėtę maždaug 1 milijonas karių. Šiandien ji visų pirma apsiriboja besivystančio pasaulio sritimis, kur dėl prastų sanitarinių sąlygų ir higienos kyla utėlių užkrėtimas (pvz., perpildytose miesto vietovėse ir pabėgėlių stovyklose). Tranšėjos karštligę sukelia gramneigiama bakterija Bartonella quintana , kuris perduodamas išmatomis nuo užkrėstų kūno utėlių, Pediculus humanus var corporis , įtrinami į utėlės ​​įkandimą, nutrintą odą ar junginę. Simptomai paprastai pasireiškia 5 dienų kursu, kuriam būdingas didelis karščiavimas, kūno skausmai, konjunktyvitas, akių skausmas, stiprus galvos skausmas ir stiprus blauzdos, kaklo ir nugaros kaulų skausmas. Diagnozė gali būti nustatyta naudojant kraujo kultūras. Serologiniai tyrimai, tokie kaip ELISA, gali būti naudojami antikūnų titrams prieš patogeną nustatyti, taip pat gali būti naudojamas PGR. Pirmos eilės antibiotikai yra doksiciklinas, makrolidų grupės antibiotikai ir ceftriaksonas.

  • Koks pernešėjas yra susijęs su epidemine šiltine?
  • Apibūdinkite elnio erkės gyvenimo ciklą ir kaip ji plinta Laimo liga.

Daugelis šiame skyriuje aptartų ligų yra susijusios su nariuotakojų pernešėjais. Iš jų erkės bene dažniausiai sutinkamos JAV. Suaugusios erkės turi aštuonias kojas ir du kūno segmentus – galvakrūtinę ir galvą ([nuoroda]). Paprastai jie yra nuo 2 mm iki 4 mm ilgio ir maitinasi šeimininko krauju prisirišdami prie odos.

Neprisijungusios erkės turi būti pašalintos ir pašalintos, kai tik jas aptinka. Pašalindami jau prilipusią erkę, atsižvelkite į šias rekomendacijas, kad sumažintumėte patogenų poveikio tikimybę:

  • Bukais pincetu švelniai traukite prie prisitvirtinimo vietos, kol erkė atlaisvins savo laikymąsi ant odos.
  • Venkite sutraiškyti erkės kūno ir nelieskite erkės plikais pirštais. Tai gali išlaisvinti bakterinius patogenus ir iš tikrųjų padidinti jūsų poveikį. Erkė gali būti nužudyta nuskendusi vandenyje ar alkoholyje arba užšaldyta, jei vėliau jos gali prireikti nustatant ir analizuojant.
  • Kruopščiai dezinfekuokite vietą, nuvalydami antiseptiku, pvz., izopropanoliu.
  • Stebėkite, ar įkandimo vietoje nėra bėrimų ar kitų infekcijos požymių.

Pastaraisiais metais išpopuliarėjo daug neapgalvotų namų gynimo priemonių, skirtų erkėms pašalinti, jas išplatino socialinė žiniasklaida ir pseudožurnalistika. Sveikatos specialistai turėtų atgrasyti pacientus nuo bet kurio iš šių metodų, kurie NĖRA rekomenduojami:

  • naudojant chemines medžiagas (pvz., vazeliną ar nagų laką), kad išstumtumėte prilipusią erkę, nes dėl to erkė gali išsiskirti skysčiu, o tai gali padidinti infekcijos tikimybę
  • karštais daiktais (degtukais ar cigarečių nuorūkais) išjudinti prilipusią erkę
  • suspaudžiant erkės kūną pirštais ar pincetu

Nors kraujotakos sistema yra uždara, bakterijos į kraują gali patekti keliais būdais. Žaizdos, gyvūnų įkandimai ar kiti odos ir gleivinių įtrūkimai gali sukelti greitą bakterijų patogenų plitimą visame kūne. Lokalios infekcijos taip pat gali plisti į kraują, sukeldamos rimtas ir dažnai mirtinas sistemines infekcijas. [nuoroda] ir [nuoroda] apibendrina pagrindines kraujotakos ir limfinės sistemos bakterinių infekcijų ypatybes.


15.7: Mikrobinės širdies ir kraujagyslių bei limfinės sistemos ligos. Biologija

Visi MDPI paskelbti straipsniai yra nedelsiant prieinami visame pasaulyje pagal atviros prieigos licenciją. Norint pakartotinai naudoti visą ar dalį MDPI paskelbto straipsnio, įskaitant paveikslus ir lenteles, specialaus leidimo nereikia. Straipsniams, paskelbtiems pagal atviros prieigos Creative Common CC BY licenciją, bet kuri straipsnio dalis gali būti pakartotinai naudojama be leidimo, jei originalus straipsnis yra aiškiai cituojamas.

Pagrindiniai dokumentai yra pažangiausi moksliniai tyrimai, turintys didelį potencialą turėti didelį poveikį šioje srityje. Pagrindiniai straipsniai pateikiami gavus individualų mokslinių redaktorių kvietimą arba rekomendaciją ir prieš paskelbiant juos peržiūrimi.

Pagrindinis dokumentas gali būti originalus mokslinis straipsnis, esminis naujas mokslinis tyrimas, kuris dažnai apima keletą metodų ar požiūrių, arba išsamus apžvalginis dokumentas su glaustais ir tiksliais naujausios pažangos atnaujinimais šioje srityje, kuriame sistemingai apžvelgiami įdomiausi mokslo pasiekimai. literatūra. Šio tipo popieriuje pateikiama ateities tyrimų krypčių ar galimų pritaikymų perspektyva.

„Editor’s Choice“ straipsniai yra pagrįsti MDPI žurnalų iš viso pasaulio mokslinių redaktorių rekomendacijomis. Redaktoriai atrenka nedidelį skaičių neseniai žurnale paskelbtų straipsnių, kurie, jų nuomone, bus ypač įdomūs autoriams arba svarbūs šioje srityje. Tikslas yra pateikti kai kurių įdomiausių darbų, paskelbtų įvairiose žurnalo tyrimų srityse, vaizdą.


Abstraktus

Žinduolių kraujotakos sistema apima ir širdies ir kraujagyslių sistemą, ir limfinę sistemą. Priešingai nei kraujotaka, limfinė sistema sudaro vienakryptį tranzito kelią iš ekstraląstelinės erdvės į venų sistemą. Jis aktyviai reguliuoja audinių skysčių homeostazę, virškinimo trakto lipidų absorbciją ir antigenus pateikiančių ląstelių bei limfocitų judėjimą į limfoidinius organus ir sisteminę kraujotaką. Pagrindinis limfinės sistemos sutrikimo požymis yra limfedema. Naujausi tyrimai parodė, kad limfinė sistema yra susijusi su širdies ir kraujagyslių ligų, įskaitant nutukimą ir medžiagų apykaitos ligas, dislipidemiją, uždegimus, aterosklerozę, hipertenziją ir miokardo infarktą, patogeneze. Čia apžvelgiame naujausius limfinių kraujagyslių biologijos pasiekimus, daugiausia dėmesio skiriant širdies ir kraujagyslių ligoms.

Įvadas

Limfinių kraujagyslių egzistavimo pripažinimas per istoriją vystėsi lėtai, svarbiausia dėl to, kad sunku vizualizuoti šias skaidrias kraujagysles. Pirmieji įrašai apie limfagysles datuojami senovės Graikijoje, kai Hipokratas (apie 460–370 m. pr. Kr.) ir Artistotelis (apie 384–322 m. pr. Kr.) dokumentavo kraujagysles, kurios galėjo būti limfinės kraujagyslės. Nedviprasmiška nuoroda į limfagysles kilo iš Aleksandrijos, kai kitaip mąstantys žmonės, įskaitant Erasistratą (apie 304 m. iki 250 m. pr. Kr.), aprašė pieno arterijas mezenterijoje. XVII amžiuje, po 2000 metų atotrūkio, Gaspar Aselli gali būti pripažinta už tai, kad jis pirmasis dokumentavo funkcines lipidus sugeriančias ir pernešančias baltas venas šunų, kurie valgė daug lipidų turinčių maisto produktų, žarnų žarnyne. Po pirminių Aselli stebėjimų atliktame darbe buvo nustatyta, kad šios kraujagyslės sudarė atskirą kraujagyslių tinklą, kuris buvo atskirtas, bet sujungtas su kraujo kraujagyslių sistema. Limfinių kraujagyslių anatomija galutinai susitvarkė nuo XIX amžiaus pradžios. 1,2

Dėl vizualizavimo iššūkio limfagyslės istoriškai buvo ignoruojamos atliekant tyrimus. Ankstyvieji anatominiai tyrimai daugiausia rėmėsi kontrastinių medžiagų injekcijomis į kraujagysles. 2 Tačiau XX amžiaus dešimtojo dešimtmečio pabaigoje limfinių endotelio ląstelių (LEC) vizualizavimas buvo pakeistas identifikuojant kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių (VEGFR)-3, 3 prospero homeobox 1 (PROX1) transkripcijos faktorių, 4 integruotą membraninį glikoproteiną podoplaniną (PDPN). ), 5 ir limfinių kraujagyslių endotelio hialurono receptorius 1 (LYVE1) 6 kaip specifiniai limfagyslių žymenys. XXI amžiuje šios srities moksliniai tyrimai suklestėjo dėl besivystančių embrionų molekulinių genetinių tyrimų, kurie atskleidė daugiau nei 50 genų, susijusių su limfagyslių specifikacija, plėtimu ir brendimu bei limfoveniniu atskyrimu. 7 Nors klasikiniuose tyrimuose limfinės kraujagyslės buvo laikomos pasyvia tranzito sistema iš ekstraląstelinės erdvės į kraujotaką, nustatyta, kad limfinė sistema aktyviai reguliuoja daugybę fiziologinių ir patologinių procesų. Be to, limfinės kraujagyslės buvo nustatytos organuose, kuriuose anksčiau manoma, kad jų nebuvo, įskaitant akis, kur jos dalyvauja reguliuojant akispūdį, 8–11 ir centrinėje nervų sistemoje, kur jos nusausina smegenų intersticinį skystį, smegenų skystį. , makromolekulės ir imuninės ląstelės. 12,13 Be to, novatoriški tyrimai atskleidė, kad limfmazgių (LN) LEC yra antigeną pateikiančios ląstelės, dalyvaujančios periferinės tolerancijos indukcijoje. 14 Šie esminiai atradimai atvėrė netikėtas galimybes limfinių kraujagyslių tyrimams.

Šioje apžvalgoje mes atnaujinsime limfinės sistemos raidą ir ligų patogenezę, ypatingą dėmesį skirdami širdies ir kraujagyslių ligoms. Dėl vėžio limfangiogenezės, išsamių limfangiogenezės vystymosi mechanizmų ir limfos varymo fiziologijos skaitytojui norėtume atkreipti dėmesį į keletą puikių apžvalgų. 7,15,16

Limfinė fiziologija

Limfinė organų sistema yra unikali stuburiniams gyvūnams ir susideda iš drenuojančių limfinių kraujagyslių, LN ir susijusių limfoidinių organų. Skirtingai nei kraujotakos sistemos kraujagyslės, limfagyslės yra aklinai baigiamos vienakryptės sugeriančios kraujagyslės, pernešančios intersticinį skystį, imunines ląsteles ir makromolekules į LN, o iš jų atgal į kraujotaką (1 pav.). Limfinės kraujagyslės randamos beveik visuose vaskuliarizuotuose audiniuose, išskyrus nervinį audinį ir kaulų čiulpus. Remiantis jų morfologija, funkcija ir hierarchija, limfinės kraujagyslės skirstomos į kapiliarus (taip pat žinomus kaip pradinės limfagyslės), pirminius ir kolektorius (1A pav.). Kapiliarai (1B pav.) susilieja į didesnius surinkimo kraujagysles (1C pav.), kurios nuteka per LN grandines (1D pav.), galiausiai vedančios į krūtinės ląstos lataką ir dešinįjį limfos kamieną, šie nuteka į veninę kraujotaką per keturis limfoveninius vožtuvus, esančius. poraktinės ir vidinių jungo venų sandūroje 18 (1E pav.). Limfinė kraujagyslė atlieka neatskiriamą vaidmenį reguliuojant audinių skysčių homeostazę, imuninių ląstelių prekybą ir maistinių riebalų įsisavinimą.

Figūra 1. Limfinių kraujagyslių medžio organizavimas. AApibendrinant galima pasakyti, kad vienakryptė limfinė kraujagyslių sistema susideda iš (1) limfinių kapiliarų, (2) renkančių limfagyslių, (3) limfmazgių ir (4) krūtinės ląstos latako bei dešiniojo limfinio kamieno. B, Limfiniai kapiliarai sugeria intersticinius tirpalus, makromolekules ir imunines ląsteles, kurios ekstravazuoja iš kraujo kraujagyslių sistemos. Limfos susidarymą palengvina nepertraukiama bazinė membrana (raudona brūkšninė linija), o į mygtukus panašios endotelio jungtys leidžia pasyviam tarpląsteliniam srautui formuotis limfai. Adaptuota iš Baluk ir kt 17 su leidimu. C, Surenkamuose limfagyslėse yra į užtrauktuką panašių jungčių, limfinių vožtuvų ir susitraukiančių lygiųjų raumenų ląstelių (SMC), kurios leidžia vienakrypčiu limfos varikliu. D, Limfmazgio su aferentinėmis limfagyslėmis ir viena eferentine limfagysle organizavimas. E, Limfa nuteka į veninę cirkuliaciją per 4 skirtingus limfoveninius vožtuvus, esančius ten, kur vidinė jungo vena (IJV) ir išorinė jungo vena (EJV) nuteka į poraktinę veną (SCV).

Audinių skysčių homeostazė

Fiziologinėmis sąlygomis dalis intravaskulinės kraujo plazmos nuolat filtruojama per pusiau pralaidų kraujo EC (BEC) sluoksnį į tarpląstelinę erdvę. Didžioji dalis ekstravazuoto intersticinio skysčio ir makromolekulių absorbuojama atgal limfagyslėse, o venulėse gali įvykti tik laikina reabsorbcija. 19 Kai kurie audiniai yra išimtys, pavyzdžiui, inkstai ir žarnyno gleivinė, kur veninio skysčio absorbciją palaiko vietinės epitelio išskyros. Apskaičiuota, kad bendras žmogaus kūno plazmos tūris (≈3 L) iš kraujotakos išsiskiria kas 9 valandas, o didžioji šio skysčio dalis per limfinę sistemą transportuojama atgal į sisteminę kraujotaką. 19 Taigi limfinė sistema yra pagrindinis audinių skysčio homeostazės veiksnys (1 pav.). 20 Pelėms, turinčioms sunkių limfmazgių defektų, dažnai pasireiškia didžiulė embriono edema ir mirtingumas 21, o jei jos išgyvena iki naujagimio laikotarpio, jos turi rimtų problemų, kurias sukelia plaučių edema. 22 Taigi sisteminis limfinių kraujagyslių nebuvimas atrodo nesuderinamas su gyvybe. Suaugusiesiems pagrindinis limfinės disfunkcijos pasireiškimas yra limfedema.

Limfiniai kapiliarai (pradinės limfinės kraujagyslės) susideda iš vieno plono LEC sluoksnio. Šie limfiniai kapiliarai turi mažai bazinės membranos komponentų ir neturi sieninių ląstelių dangos. Ąžuolo lapo formos LEC sudaro persidengiančius atvartus, kurie prie jų pagrindų prilimpa prie gretimų EC per mygtukų pavidalo jungtis, kuriose gausu su sandariomis jungtimis susijusių baltymų ir kraujagyslių endotelio kadherino. 17 Šie sklendės veikia kaip pirminiai vožtuvai, leidžiantys viena kryptimi patekti į limfą ir imunines ląsteles. 23 LEC yra pririšti prie tarpląstelinės matricos su tvirtinimo siūlais, kurie gali moduliuoti limfos nutekėjimą, atidarydami pirminius limfinius vožtuvus esant aukštam intersticiniam slėgiui 24 (1B pav.). Dėl šių unikalių savybių limfiniai kapiliarai yra labai leistini pasyviam tarpląsteliniam skysčių, makromolekulių ir imuninių ląstelių pratekėjimui. Tačiau atrodo, kad aktyvūs tarpląsteliniai mechanizmai taip pat gali prisidėti prie limfos gamybos, pavyzdžiui, per lipidų 25 ir didelio tankio lipoproteinų (DTL) 26 transportavimą. Priešingai nei kapiliarai, renkančios limfinės kraujagyslės yra išklotos LEC, kurios yra tarpusavyje sujungtos sandariomis į užtrauktuką panašiomis jungtimis 17 ir apsuptos ištisine bazine membrana. 20

Priešingai populiariems įsitikinimams, limfagyslės veikia ne tik kaip pasyvi tranzito sistema, bet ir turi aktyviai įveikti grynuosius slėgio gradientus, kurie prieštarauja srautui. Tam surinkimo kraujagyslėse yra intraluminaliniai vožtuvai, neleidžiantys tekėti atgal, ir yra padengti lygiųjų raumenų ląstelėmis, kurios periodiškai susitraukia ir varo limfą pirmyn. Be to, išorinis aplinkinių audinių suspaudimas raumenų veiklos metu labai prisideda prie limfos varymo. Limfinės kraujagyslės segmentas, šalia kurio yra 2 vožtuvai, vadinamas limfangionu, susitraukiančiu vienetu, kuris vienakrypčiu būdu per tarpinį vožtuvą varo limfą į kitą limfangioną 16,20 (1C pav.). Šios sudėtingos limfinės fiziologijos ypatybės neseniai buvo apžvelgtos kitur. 16

Prekyba imuninėmis ląstelėmis ir tirpiais antigenais

Limfinės kraujagyslės yra esminiai kanalai ne tik leukocitų gabenimui iš periferinių audinių į jų nusausinančius LN, bet ir tirpių antigenų nutekėjimui. Nors audiniuose gyvenančios dendritinės ląstelės (DC) paima antigenus ir migruoja į LN, kad pateiktų antigeną, tirpūs antigenai į LN patenka greičiau nei DC, o tai, manoma, paruošia LN antigeną pateikiančioms ląstelėms. 27 Įdomu tai, kad tirpūs antigenai iš LN limfinių sinusų patenka į tinklinius LN kanalus priklausomai nuo dydžio. Nors didelius antigenus pasiima subkapsuliniai makrofagai ir parakortikiniai DC, maži antigenai (<70 kDa) gali tiesiogiai patekti į T ir B ląstelių zonas. 28 Neseniai buvo nustatyta, kad LN LEC yra su plazmalemos pūslele susijusių baltymų teigiamų transendotelinių porų, reguliuojančių limfos pernešamų antigenų patekimą į tinklinius kanalus pagal dydį. 29 Pelėms, susietoms su plazmalema pūslele, baltymų stoka, trūko su poromis susijusių diafragmų, kurios labai palengvino antigenų ir limfocitų patekimą per subkapsulinio sinuso dugną. 29

Leukocitų ir antigenus pateikiančių ląstelių patekimą į limfines kraujagysles ir jų emigraciją iš LN subkapsulinio sinuso į parenchimą aktyviai reguliuoja LEC, ekspresuodami keletą chemokinų ir adhezijos molekulių. 27,30 Galbūt geriausiai ištirti iš jų yra limfoidiniai chemokinai CCL21 ir CCL19, kurie stipriai nukreipia ir įdarbina aktyvuotus DC ir tam tikrus kitus leukocitus, kurie išreiškia giminingą receptorių CCR7. Pelėms, neturinčioms CCR7 ligandų, pablogėjo nuolatinės srovės ir T-ląstelių prisijungimas prie LN ir jos negali sukurti adaptyvaus imuninio atsako. 30 LN LEC sukuria funkcinius CCL21 gradientus, ekspresuodami CCL21 / CCL19 šalinimo receptorių CCRL1, kad būtų galima emigruoti DC į LN parenchimą. 31 LN LEC taip pat išreiškia CCL21, kuris gali paskatinti CCR7 + DC patekimą į LN, 32 ir kelias adhezijos molekules, tokias kaip tarpląstelinė adhezijos molekulė-1, kuri gali sinergizuotis su CCL21, kad paskatintų limfocitų surišimą ir migraciją per LEC. 33 DC taip pat turi galimybę persikelti į limfines kraujagysles, naudojant plexin-A1 / neuropilin-1 receptorių kompleksą, kuris jungiasi su semaforinu-3A, išreikštu LEC. 34

Nesant K14-VEGFR3-Ig transgeninių pelių odos limfinių kraujagyslių, humoralinis imuninis atsakas į vakcinaciją yra susilpnėjęs. 35 Tačiau pelės vis dar gali sukurti tvirtą, nors ir uždelstą T-ląstelių atsaką. Nors laukinio tipo pelėms T-ląstelių aktyvacija vyksta LN, buvo nustatyta, kad šis procesas vyksta K14-VEGFR3-Ig pelių blužnyje. 35 Įdomu tai, kad dėl odos limfinių kraujagyslių trūkumo nepavyko sukelti tolerancijos egzogeniniam antigenui. Be to, senoms K14-VEGFR3-Ig pelėms pasireiškė keli autoimuniteto požymiai, pabrėžiantys nuolatinio gausaus savarankiško antigeno srauto svarbą, kurie maudosi LN, kad pašalintų autoreaktyvias T ląsteles. 35 Įdomu tai, kad neseniai buvo nustatyta, kad LEC taip pat veikia kaip tolerogeninės antigeną pateikiančios ląstelės, kaip paaiškinta toliau.

Periferinė imuninė tolerancija

T ląstelės kartais išvengia centrinės imuninės tolerancijos užkrūčio liaukos mechanizmų. Ankstesniame darbe periferinė imuninė tolerancija buvo priskirta kryžminiam iš audinių gautų antigenų pateikimui ramioje audinyje gyvenančioje DC į savaime reaguojančias T ląsteles, dėl kurių atsiranda anergija arba ištrynimas. Tačiau keliuose naujausiuose tyrimuose nustatyta, kad LN stromos ląstelės ir LN LEC aktyviai prisideda prie periferinės tolerancijos indukcijos, nes išreiškia periferinių audinių antigenus, pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) I klasės ir MHC II klasės molekules bei įvairius imunoreguliacinius veiksnius, įskaitant didelis koinhibitorinių receptorių užprogramuoto mirties ligando 1 (PD-L1) lygis ir žemas kostimuliacinių faktorių lygis. 14 LEC pateikia periferinio audinio antigeną ant MHC I kartu su gana mažu kostimuliuojančių molekulių lygiu ir dideliu koinhibuojančio PD-L1 kiekiu, dėl ko inaktyvuojamos CD8 + T ląstelės, atpažįstančios šiuos periferinius antigenus. 14 Ištrynimą selektyviai tarpininkavo PD-L1, išreikštas LEC, ir šio receptoriaus blokavimas neleido ištrinti tirozinazei specifinių CD8 + T ląstelių, dėl kurių atsirado autoimuninis vitiligo. 36

LEC taip pat išreiškia MHC II, tačiau mechaniniai eksperimentai atskleidė, kad jie nepateikia MHC II molekulių periferinių audinių antigenų CD4 + T ląstelėms dėl H2-M, reikalingo antigenams įkelti į MHC II, trūkumas. 37 Vietoj to, LEC perkelia periferinių audinių antigenus į DC, kurie vėliau pateikia juos CD4 + T ląstelėms, kad sukeltų anergiją. 37 Taigi apskritai limfinė sistema yra svarbi ne tik inicijuojant adaptyvųjį imuninį atsaką, ypač humoralinio imuniteto atveju, bet ir skatinant savęs toleranciją.

Limfinių kraujagyslių tankis yra ypač didelis odoje ir kvėpavimo bei virškinimo trakto sistemose, o tai gali atspindėti limfinės sistemos svarbą imuninei priežiūrai prieš svetimus antigenus ir mikroorganizmus. Tačiau ypač tankus žarnyno limfinių kraujagyslių tinklas taip pat turi unikalų vaidmenį pasisavinant riebalus.

Su maistu gaunamų lipidų absorbcija

Maistinių medžiagų įsisavinimas labai priklauso nuo žarnyno gaurelių, kuriuos sudaro pirštais enterocitais iškloti žarnyno sienelės tęsiniai, užpildyti jungiamuoju audiniu, kuriame yra į narvelį panašus kraujo kapiliarų tinklas ir 1 arba 2 centrinės limfinės kraujagyslės, vadinamos laktinėmis kraujagyslėmis. 38,39 Dauguma maistinių medžiagų yra absorbuojamos kraujagyslėse, tačiau pasyvi didelės molekulinės masės arba koloidinio pobūdžio dalelių difuzija yra ribota tarp BEC. Todėl laktaliai yra būtini norint pasisavinti riebalus ir riebaluose tirpius vitaminus. Laktealų intravitalinio vaizdavimo pažanga atskleidė, kad jie susitraukia dėl aplinkinių lygiųjų raumenų ląstelių, reguliuojamų autonominės nervų sistemos, aktyvumo. 38

Nors enterocitų lipidų apdorojimo mechanizmai buvo išsamiai ištirti, mechanizmas, kaip šios lipidų dalelės patenka į laktalias, vis dar neaiškus. Ankstyvieji perdavimo elektronų mikroskopiniai tyrimai atskleidė, kad tiek pasyvūs tarpląsteliniai, tiek aktyvūs tarpląsteliniai transportavimo mechanizmai gali prisidėti prie limfos susidarymo laktose. Lipidų pernešimas per ląstelę taip pat buvo įrodytas audinių inžinerijos būdu žarnyno enterocitų ir laktinės sąveikos modelyje. 25 Tačiau kultivuoti LEC nesudaro į mygtukus panašių jungčių, todėl in vivo nemėgdžioja laktijų jungties profilio. 39

Pelėms žarnyno laktozė išsivysto ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu. Pelės, turinčios genetinių defektų, sukeliančių limfos disfunkciją, pvz., Chy pelės, turinčios heterozigotinę missense mutaciją Vegfr3 kuris inaktyvuoja jo kinazės aktyvumą, 41 Vegfc heterozigotinis, 41,42 ir Prox1 heterozigotinės pelės 43, taip pat pelės, iš kurių pašalintas endotelio TIE2 receptoriaus tirozino kinazės ANG2 ligandas, 44 kaupia pienišką pilvaplėvės skystį, žinomą kaip chilozinis ascitas. Suaugusiesiems ascitas dažniausiai atsiranda dėl pirminės limfedemos, pilvo limfinę sistemą pažeidžiančių piktybinių navikų, tokių kaip kiaušidžių karcinoma ar limfoma, arba chirurginės limfagyslių traumos. 45

Svarbu tai, kad dėl savo ypatingų įsisavinimo ir transportavimo savybių laktaliai yra patrauklus vaisto pristatymo būdas. Vaistai, kuriuos pasisavina laktozė, apeina pirmojo prasiskverbimo kepenyse metabolizmą. Todėl inžineriniai vaistai, kuriuos selektyviai pasisavina laktaliai, yra elegantiška strategija, skirta padidinti greitai kepenyse metabolizuojamų vaistų geriamąjį biologinį prieinamumą. 46 Žemiau aptariame limfinės sistemos vystymosi aspektus, o vėliau grįžtame prie laktolių nutukimo ir širdies ir kraujagyslių ligų kontekste.

Limfinės kraujagyslių sistemos raida

Vystymosi ištakos ir mechanizmai

Šioje srityje plačiai pripažinta dogma, kad limfagyslės pirmiausia atsiranda iš embrioninių venų, o vėliau plečiasi dygdamos ir daugindamosi, kaip iš pradžių 1902 m. postulavo amerikiečių anatomė Florence Sabin 47,48 ir įrodė, pvz., naudojant Tie2 + ląstelę. pelių kilmės atsekimas. 49 Tačiau 1910 m. iš pažiūros prieštaringa Huntingtono ir McClure'o teorija pasiūlė, kad limfagyslės kyla iš mezenchiminių LEC pirmtakų. 50 Remiantis ekspresijos analizėmis, tokios pirmtakų ląstelės, vadinamos limfangioblastais, buvo aprašytos Ksenopus, vištiena ir pelės. 51–53 Wilting ir kt. 52 atlikti skiepijimo eksperimentai taip pat parodė, kad paukščių limfinės kraujagyslės turi dvejopą kilmę, kurią prisideda ir iš venų, ir iš mezenchiminių ląstelių. Naujausi ląstelių linijos atsekimo tyrimai dabar neabejotinai parodė, kad tiek iš venų, tiek iš neveninių LEC taip pat prisideda prie limfinių kraujagyslių sistemos. 54–56

Embriono vystymosi metu limfagyslės pradeda formuotis prasidėjus kraujotakai. Žmonėms pirmosios limfinės kraujagyslės stebimos 6 ir 7 embriono savaitę. 57 Pelėms pirmieji LEC atsiranda maždaug 9,5–10 embriono dieną (E), kai bendrojoje kardinalinėje venoje susikaupia venų EC subpopuliacija (ir kai kurios taip pat). tarpsomitinėse venose ir paviršiniame venų rezginyje) sukelia homeobox transkripcijos faktoriaus PROX1 ekspresiją ir įsipareigoja limfinės linijos 4,58–62 (2A ir 2B pav.). Iki E10.5 venų kilmės LEC pirmtakai išeina iš venų ir migruoja kaip laisvai pritvirtintos pradinių LEC stygos (2C pav.), kurios vėliau susilieja ir sudaro pirmąsias primityvias limfines struktūras, vadinamas limfos maišeliais 58,59 (2D pav.). Neseniai atliktas didelės raiškos ultramikroskopinis tyrimas parodė, kad kaklo limfos maišeliai susideda iš 2 skirtingų kraujagyslių: pirminio krūtinės ląstos latako ir periferinio išilginio limfagyslės. 59 Ląstelės, jungiančios pirminį krūtinės ląstos lataką ir kardinalinę veną, toliau susilieja, sudarydamos limfoveninius vožtuvus, kurie atlieka svarbų vaidmenį užkertant kelią kraujui patekti į limfinę sistemą. 59,63,64

2 pav. Limfinių kraujagyslių medžio vystymasis. A, Bendroji kardinalinė vena (CCV) ties E9.0. B, E9.5 limfinių endotelio ląstelių (LEC) specifikacija, identifikuota pagal PROX1 ekspresiją CCV, intersomitinėse venose ir paviršiniame rezginyje. C, Pradinių LEC (iLEC) pumpuravimas iš CCV ties E10 į E10.25. D, Limfos maišelių, susidedančių iš pirminio krūtinės ląstos latako (pTD) ir pirminio išilginio limfagyslės (PLLV) tarp E10.5 ir E11.5, susidarymas. E, Du limfinių kraujagyslių medžio išsiplėtimo mechanizmai: limfangiogenezė ir limfaskulogenezė. F, Limfinių kraujagyslių brendimas ir remodeliavimas nuo E14.5: lygiųjų raumenų ląstelių (SMC) aprėpties ir vožtuvų formavimasis. A–D plokštės pritaikytos iš Hägerling ir kt. 59 su leidimu. E skydelis, gautas iš Stanczuk ir kt. 55 BEC rodo kraujo endotelio ląstelę.

Didžioji dalis periferinių limfinių kraujagyslių medžio išsivysto išcentriniu būdu iš limfinių maišelių, vykstant limfangiogenezei, dygstant naujoms limfagyslėms iš jau esančių. 49,54,55 Tačiau genetinis atsekimas Prox1 ir Kaklaraištis2- linijos ląstelės atskleidė LEC pogrupį, kuris nėra kilę iš jau egzistuojančių LEC arba venų EC 54–56 (2E pav.). Odoje ir mezenterijoje šios LEC iš pradžių stebimos kaip izoliuotos ląstelių sankaupos, atsiskiriančios nuo dygstančio kraujagyslių priekio, o vėliau susilieja ir susidaro kraujagyslės limfovaskulogenezės metu. 54,55 Mezenterinių limfinių kraujagyslių atveju cKit linijos hemogeninės endotelio ląstelės buvo nustatytos kaip alternatyvus neveninis LEC 55 šaltinis (2E pav.). Taip pat buvo pasiūlyta, kad hemogeninis endotelis prisidėtų prie širdies limfagyslių 56, o odos LEC pirmtakų kilmė dar nenustatyta. 54 Įdomus klausimas, ar tokie pirmtakai egzistuoja suaugusioms pelėms ir ar jie mobilizuojami įvairiuose ligos procesuose.

LEC specifikacija

Kraujagyslėse PROX1 buvo laikomas pagrindiniu limfinio fenotipo reguliatoriumi, nors jis taip pat išreiškiamas venų vožtuvuose 65 ir įgaubtoje širdies vožtuvų pusėje. 66 in Prox1 nulinių embrionų, LEC kardinalės venos sienelėje išsiskleidžia nepoliarizuotu būdu, tačiau nesugeba visiškai diferencijuotis ir daugintis. 4 Priešingai, pernelyg didelė PROX1 ekspresija BEC padidina LEC specifinių žymenų ekspresiją. 61,67

Signalai, sukeliantys poliarizuotą PROX1 ekspresiją kardinalinėje venoje, lieka šiek tiek neaiškūs. SRY-box (SOX)-18 transkripcijos faktorius, kuris rodo vienodą ekspresiją kardinalinėje venoje ir reikalingas LEC specifikacijai prieš srovę Prox1, bet tik C57BL/6 fone. 60 Kitose genetinėse padermėse susiję SOX7 ir SOX17 transkripcijos faktoriai galėjo pakeisti SOX18 trūkumą. 68 Be to, COUP II transkripcijos faktorius (COUP-TFII) taip pat reikalingas norint sukelti Prox1. 69 Be to, retinoinė rūgštis gali atlikti svarbų vaidmenį, nes buvo įrodyta, kad ji skatina limfangiogenezę. 70 Retinoidų rūgštį skaidančio fermento CYP26B1 ekspresija yra poliarizuota tose srityse, kur išsiskleidžia pradiniai LEC. Patobulinta retinoinės rūgšties signalizacija Cyp26b1 Nulinės pelės lėmė nenormalų LEC pirmtakų padidėjimą kardinalinėje venoje ir hiperplaziniuose limfiniuose maišeliuose bei limfagyslėse. 71 Panašu, kad Notch signalizacija, kuri organizuoja ląstelių likimo sprendimus, vaidina svarbų vaidmenį PROX1 reguliavime ir LEC specifikacijoje. Praradimas Įpjova1 LEC progenitoriuose padidino LEC pirmtakų skaičių kardinalinėje venoje ir dėl to iš kardinalinės venos atsirado per didelis LEC skaičius. Priešingai, Notch aktyvinimas LEC pirmtakuose lėmė neteisingai nurodytus LEC ir BEC atsiradimą periferiniuose limfiniuose kraujagyslėse. 72 Zebrafish atveju bmp2 signalizacija taip pat gali neigiamai reguliuoti LEC atsiradimą, sukeldama mir-31 ir mir-181a ekspresiją ir susilpnindama prox1. 73

Neseniai atliktas Nicenboim ir kt. tyrimas 74 ginčijo koncepciją, kad venų likimas yra būtina sąlyga LEC likimui sukelti. Naudodami fotokonversijos metodą zebrafish, autoriai parodė, kad užpakalinės kardinalinės venos ventralinėje pusėje yra išsklaidytos EC, kurios išreiškia flt1 (kuris paprastai išreiškiamas arterijų EC) ir patiria asimetrinį ląstelių dalijimąsi, kad susidarytų arterijų, venų ir limfos likimo ląstelės. Įsigijus prox1 Išraiška, šie specializuoti angioblastai dauginasi, persikelia į nugarinę venos pusę ir išsiskleidžia, sudarydami krūtinės ląstos lataką. Be to, autoriai nustatė, kad iš endodermos gautas wnt5b, kanoninis Wnt ligandas, yra indukcinis signalas prox1 ekspresijai ir LEC specifikacijai. 74 Dar reikia parodyti, ar žinduolių venose taip pat yra tokių asimetriškai besiskiriančių angioblastų, kurie gali prisidėti prie limfinės kraujagyslių sistemos.

Limfinių kraujagyslių medžio išplėtimas

LEC formavimasis iš limfinių maišelių visiškai priklauso nuo VEGFC signalizacijos, kaip rodo limfinių kraujagyslių trūkumas. Vegfc- nepakankamų pelių, 21,59, o susijusios Vegfd yra būtinas limfos vystymuisi. 75 VEGFC ir VEGFD yra VEGFR3 ligandai, tačiau proteolitinio apdorojimo metu jie taip pat gali prisijungti ir aktyvuoti VEGFR2. 76 Vystymosi metu VEGFR3 taip pat išreiškiamas kraujo kraujagyslėse ir Vegfr3 į genus nukreiptos pelės miršta esant ≈E10,5 dėl sutrikusio širdies ir kraujagyslių sistemos vystymosi. 77 Vėliau vystymosi metu VEGFR3 ekspresija yra sumažinta, išskyrus limfinius kraujagysles ir užkimštus BEC, 78 tuo pačiu dinamiškai reguliuojama angiogeninių galiukų ląstelėse. 79 Įdomu tai, kad abiejų ištrynimas Vegfc ir Vegfd neapibendrina ankstyvo embriono mirtingumo, pastebėto Vegfr3- nulinės pelės, o tai rodo, kad VEGFR3 gali turėti kitų dar nenustatytų aktyvavimo mechanizmų, pavyzdžiui, per β1 integrino signalizacija. 81

Kolageną ir kalcį surišančio EGF domenų 1 (CCBE1) baltymo sąveika su VEGFC / VEGFR3 signalizacija pastaruoju metu sulaukė daug dėmesio. ccbe1 iš pradžių buvo nustatytas zebrafish į priekį genetiniuose ekranuose kaip būtinas limfangiogenezei. 82 Vėlesni darbai susiję CCBE1 mutacijos su Hennekamo sindromu, paveldimos limfedemos forma. 83 CCBE1 yra ekspresuojamas šalia besivystančių limfagyslių ir labai daug besivystančiose embrionų širdyse ir veikia neautonomiškai LEC, kad sustiprintų VEGFC aktyvumą. Pelėms, kurių trūksta Ccbe1, sustabdomas pradinių LEC formavimasis iš kardinalios venos, o limfos maišeliai nesusiformuoja. 59,84 Mechaniškai įrodyta, kad CCBE1 suriša pasirinktus tarpląstelinės matricos baltymus ir sustiprina VEGFR3 signalizaciją, skatindamas VEGFC, bet ne VEGFD, skilimą į aktyvią, visiškai subrendusią formą ADAM metalopeptidazės su 1 tipo trombospondino 3 motyvu (ADAMTS3). metaloproteazės 84–86 ir galbūt kitų proteazių (3 pav.). Neseniai Adamts3 Nustatyta, kad išmušti embrionai po E15 buvo labai edemiški ir embrioniškai mirtini ir neturi jokių periferinių limfinių kraujagyslių. 87 Keista, bet nebuvo jungiamojo audinio fenotipo įrodymų, nors buvo įrodyta, kad prokolagenas yra pagrindinis ADAMTS3 substratas. 87 Papildomi tyrimai turėtų išsiaiškinti išsamius ADAMTS3 funkcijos ląstelių mechanizmus, ypač jo poveikį LEC dygimo kryptingumui.

3 pav. VEGFC aktyvinimo CCBE1 ir ADAMTS3 mechanizmai. Parakrininė CCBE1 sekrecija limfinių kraujagyslių augimo vietose skatina proteolitinį prastai aktyvios 29/31 kDa VEGFC formos (pro-VEGFC) skilimą dezintegrino / metaloproteazės ADAMTS3 ir galbūt kitų proteazių pagalba. Dėl to susidaro subrendusi 21/23 kDa VEGFC forma, kuri gali visiškai suaktyvinti VEGFR3. Nors CCBE1 jungiasi prie tarpląstelinės matricos (ECM), didžioji dalis VEGFC skilimo gali įvykti limfinės endotelio ląstelės (LEC) paviršiuje. Nurodyti susijusių į geną nukreiptų pelių fenotipai. Vaizdas gautas iš Jeltsch ir kt. 85 WT reiškia laukinį tipą.

Be VEGFR3, VEGFC taip pat jungiasi su neuropilinu-2 (NRP2), aksonų nukreipimo receptoriumi, išreikštu venose ir limfagyslėse. NRP2 vaidina specifinį vaidmenį limfinių kraujagyslių vystyme, nes Nrp2 mutantėms pelėms būdinga limfinių kapiliarų hipoplazija be kraujo kraujagyslių defektų. 88 Įdomu tai, kad NRP2 gali surišti ne tik VEGFC ir VEGFD, bet ir VEGF, tuo pačiu metu su VEGFR2 arba VEGFR3 in vitro. 41,89,90 Nrp2 ir Vegfr3 sudėtiniai heterozigotai, bet ne Nrp2 ir Vegfr2 sudėtiniai heterozigotai, rodo nepakankamą limfinių kraujagyslių vystymąsi 91, o tai rodo, kad in vivo NRP2 genetiškai sąveikauja su VEGFR3, bet ne su VEGFR2. Taigi, NRP2 veikia kaip VEGFR3 pagrindinis receptorius ir gali bendradarbiauti, kad padidintų LEC afinitetą VEGFC / D atžvilgiu, kad būtų galima maksimaliai pajusti augimo faktoriaus gradientus.

Limfinių kraujagyslių medžio brendimas

Sukūrus primityvų limfinį rezginį, limfagyslės bręsta ir sudaro hierarchinį medį, sudarytą iš limfinių kapiliarų, pirminių surinkėjų ir surinkimo kraujagyslių (2F pav.). Surenkamos limfinės kraujagyslės sudaro vožtuvus, įdarbina lygiųjų raumenų ląsteles ir kaupia bazinę membraną. 7 Be to, nuo E17.5 iki 28-osios postnatalinės dienos (P) pradinės limfinės kraujagyslės pereina nuo į užtrauktuką panašių jungčių prie į mygtukus panašių jungčių 92 – tai procesas, kuriame dalyvauja ANG2 signalizacija. 93

Surenkamųjų limfagyslių brendimui ir palaikymui dalyvauja keli signalizacijos keliai. Bene geriausiai apibūdinamas FOXC2 / kalcineurinas / NFATC1 signalizavimas, kuris yra būtinas ne tik renkančių limfagyslių brendimui ir vožtuvų susidarymui, bet ir limfinių vožtuvų bei kraujagyslių vientisumo palaikymui pogimdyminio gyvenimo metu. 94–97 Mechaniškai FOXC2 bendradarbiauja su kalcineurinu / NFTAC1 transkripcijos faktoriumi renkantis limfagysles. Buvo nustatytos kelios kitos molekulės, dalyvaujančios limfinių kraujagyslių brendime, įskaitant CX26, CX37 ir CX43, 98 Reelin, 99 elastino mikrofibrilių sąsają 1 (EMILIN1), 100 101 semaforiną 3A (SEMA3A)-NRP1, 102/ephrin-10B3 receptorių. B4 (EFNB2/EPHB4) signalizacija, 104 105 augimo diferenciacijos faktorius 2 (GDF2/BMP9), 106 I tipo aktyvino A receptorius (ALK1), 107 transformuojantis augimo faktorių beta receptorius II (TGFBR2), 108 ir GATA jungiantis baltymas 2 (GATA2) 109 tai ir limfos tėkmės sukeltos mechaninės transdukcijos vaidmuo 94 96 110 neseniai buvo apžvelgti kitur. 7 111

Nuo tada, kai prieš 20 metų buvo atrasti pirmieji LEC specifiniai žymenys, mūsų supratimas apie molekulinius mechanizmus, susijusius su limfinių kraujagyslių vystymusi, labai išaugo. Svarbu tai, kad šios žinios pagerino mūsų supratimą apie limfinių kraujagyslių dalyvavimą žmonių ligose, kaip pabrėžta toliau.

Limfinė sistema širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje

Limfedema

Sutrikusi limfos nutekėjimas sukelia nenormalų intersticinio skysčio kaupimąsi, apibūdinamą kaip limfedema. Etiologiniu pagrindu limfedemos skirstomos į paveldimas (pirminė) arba įgytas (antrinis) limfedemas. Pirminės limfedemos atsiranda dėl genų, susijusių su limfinių kraujagyslių vystymusi, defektų, dažniausiai susijusių su VEGFC / VEGFR3 signalizacijos ašimi. Antrinės limfedemos atsiranda dėl limfinių kraujagyslių ar LN pažeidimo ar fizinės obstrukcijos. 112

Antrinės limfedemos

Tipiškos priežastys yra lėtinis uždegimas su fibroze, piktybiniai navikai, fiziniai sutrikimai, spinduliuotės pažeidimai ir tam tikri infekciniai agentai. Stipri viršutinės galūnės edema gali apsunkinti veiksmingą krūties vėžio gydymą. Chirurginis krūties ir susijusių pažasties LN pašalinimas ir švitinimas sukelia limfedemą 6–30 % pacientų. 113 GJC2 (CX47) mutacijos yra susijusios su polinkiu išsivystyti limfedemai po mastektomijos. 114

Bene dramatiškiausias antrinės limfedemos pavyzdys yra limfinė filariazė, užleista tropinė liga, kuria serga ≈40 milijonų žmonių endeminėse Afrikos, Pietų Amerikos ir Pietryčių Azijos srityse. Limfinę filariazę sukelia uodų pernešami parazitiniai nematodai, pvz Wuchereria bancrofti (90 proc. atvejų), kurios specifiškai nukreiptos į limfinius kraujagysles ir LN ir gyvena jose ilgus metus, sukeldamos plačią fibrozę. Tai gali sukelti stigmatizuojančią išorinių lytinių organų ir apatinių galūnių edemą, kuri yra tokia didžiulė, kad gali būti vadinama drambliuku. William C. Campbell ir Satoshi Ōmura buvo apdovanoti puse 2015 m. Nobelio fiziologijos ar medicinos premijos už tai, kad atrado antihelmintikų klasę, kuri radikaliai sumažino limfinės filiariozės (ir onkocerciozės) dažnį kasmet skiriant masines priemones.

Kita atogrąžų limfedema yra podokoniozė (endeminė nefilarinė drambliazė), neinfekcinė geocheminė apatinių galūnių limfagyslių liga, atsirandanti dėl lėtinio basų buvimo raudono molio dirvožemyje, gautame iš vulkaninės uolienos. Mūsų ribotos žinios apie jo patogenezę rodo, kad mineralinės dalelės raudonojo molio dirvožemyje yra absorbuojamos per pėdos odą ir jas pasisavina apatinių galūnių limfinės sistemos makrofagai, sukeldami uždegiminį atsaką limfagyslėse, dėl kurių atsiranda fibrozė ir kraujagyslių obstrukcija. . 115 Podokoniozės paveldimumas sudaro 63% atvejų, o ryšys su ŽLA II klasės lokuso variantais rodo, kad ši būklė yra nenormali T ląstelių sukelta uždegiminė reakcija į mineralines daleles. 115

Pirminės limfedemos

Pirminės limfedemos anksčiau buvo suskirstytos į įgimtą, peripubertalinę ir vėlyvą limfedemą. Kai kurios limfedemos atsiranda kaip sindromo dalis. Iki šiol mažiausiai 19 skirtingų genų buvo susieti su skirtingomis izoliuotomis arba sindrominėmis limfedemomis. 112 Pirminės limfedemos diagnostinis tyrimas apima sudėtingą algoritmą. 116

VEGFC-VEGFR3

VEGFR3 buvo pirmasis identifikuotas limfedemos genas, o jo mutacijos sudaro maždaug pusę pirminių žmogaus limfedemų. Heterozigotinės mutacijos receptoriaus tirozino kinazės srityje slopina VEGFR3 signalizaciją, dažnai dominuojančiu neigiamu būdu, ir sukelia anatominius bei funkcinius limfinės sistemos defektus, dėl kurių atsiranda pirminė įgimta limfedema, taip pat žinoma kaip Nonne-Milroy limfedema (OMIM 153100). 117 118 Šie pacientai paprastai turi dvišalę apatinių galūnių limfedemą, kuri dažniausiai pasireiškia gimus. VEGFC mutacijos taip pat buvo nustatytos sergant Milroy tipo liga, kuri nesiskiria nuo Nonne-Milroy limfedemos. 119

CCBE1

Heterozigotinis arba sudėtinis heterozigotinis CCBE1 mutacijos neseniai buvo susijusios su Hennekam limfangiektazijos-limfedemos sindromu (OMIM 235510), kuriam būdinga limfedema, limfangiektazija su sisteminiu / visceraliniu pažeidimu ir protinis atsilikimas. 83 CCBE1 veikia limfagyslių vystymąsi reguliuodamas VEGFC/VEGFR3 signalizaciją kompleksiniu mechanizmu (3 pav.), tačiau kitų organų sistemų defektai rodo, kad CCBE1 taip pat atlieka funkcijas už limfinės sistemos ribų.

PTPN14

Baltymų tirozino fosfatazė PTPN14 buvo susieta su limfedemos-choanalinės atrezijos sindromu (OMIM 608911). Atrodo, kad 120 PTPN14 sąveikauja su VEGFR3 dėl VEGFC stimuliavimo, tačiau, priešingai nei anksčiau minėti genetiniai defektai, kai yra akivaizdus hipoplastinis limfinis kraujagyslės, pelės su Ptpn14 genų spąstai rodo limfagyslių hiperplaziją su limfedema. 120 Todėl hiperaktyvus VEGFR3 signalas, atsirandantis dėl tirozino fosfatazės nebuvimo, taip pat gali sukelti limfedemos vystymąsi.

FOXC2

Transkripcijos faktorius FOXC2 yra pasroviui nuo VEGFR3 signalizacijos ir buvo susijęs su vėlyva limfedema (paveldima limfedema II OMIM 153200), kuri dažnai siejama su distichiaze ir ptoze (OMIM 153400), ir geltonais nagais (OMIM 153300). Tyrimai su pelėmis rodo, kad šios ligos patogenezės priežastis gali būti nenormali limfagyslių ir sieninių ląstelių sąveika bei vožtuvų trūkumas. 94 121

SOX18

Kaip buvo pristatyta anksčiau, Sox18 transkripcijos faktorius yra susijęs su PROX1 ekspresijos indukcija LEC. Mutacijos viduje SOX18 yra susiję su hipotrichozės-limfedemos-telangiektazijos sindromu (OMIM 607823). Nuskurdusios pelės, turinčios Sox18 mutacijas, taip pat pasižymi retais plaukais, limfedema ir odos telangiektazijomis. 60,68,122

Kiti limfedemos genai

Keletas kitų pirminių limfedemų buvo susietos su GATA2, kuri neseniai buvo įrodyta, kad reguliuoja PROX1 ekspresiją, 109 123 konneksinus GJC2 (CX47) 124 125 ir GJA1 (CX43), 126 mechaniškai aktyvuojamą jonų kanalą PIEZO1 127 ir kitus genus, įskaitant HGFIF11. 129 PTPN11, 130 KRAS, 130 SOS1, 130 RAF1, 130 IKBKG, 131–134 RASA1, 135–137 ir HRAS, 138 139 ir lokusas žmogaus chromosomoje 15q. 140

Gydymas

Limfedema išlieka gana dažna visą gyvenimą trunkanti sekinanti liga, kurios gydymo galimybės yra ribotos, įskaitant kontroliuojamas kompresines kojines / tvarsčius ir fizioterapiją. Taigi reikalingos naujos gydomojo gydymo galimybės. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad pažeistų limfagyslių atkūrimas naudojant limfangiogeninius augimo faktorius yra perspektyvi gydymo strategija. Pelės Nonne-Milroy ligos modelyje VEGFC genų terapija sukūrė funkcinius limfinius kraujagysles. 41 Pelės pomastektominės limfedemos modelyje vietinė ir laikina VEGFC per didelė ekspresija sukėlė funkcinį limfinio tinklo atkūrimą pažeistose vietose. 141 VEGFC iš pradžių sukelia nenormalius ir nesandarius kraujagysles, o po to tęsiasi ilgalaikis remodeliavimosi, diferenciacijos ir brendimo laikotarpis, dėl kurio susidaro funkcinis limfagyslių, turinčių vožtuvus ir sienines ląsteles, surinkimo tinklas. Tinklo atkūrimą dar labiau sustiprino kartu atlikta autologinė LN transplantacija. 141 Terapinė LN perdavimo vertė gydant perinodalinį VEGFC buvo patvirtinta dideliems gyvūnams 142 ir šiuo metu vyksta klinikiniai tyrimai, skirti gydyti limfedemą po mastektomijos.

Nutukimas

Perteklinis kūno svoris yra penktas pagal svarbą rizikos veiksnys, lemiantis bendrą ligų, ypač širdies ir kraujagyslių ligų, naštą visame pasaulyje. 143 Nutukimą sukelia disbalansas tarp suvartojamų kalorijų ir energijos sąnaudų. Pirmieji limfinių kraujagyslių sutrikimo, kaip nutukimo priežasties, įrodymai kilo iš paradoksalaus stebėjimo, kad Prox1 +/− pelėms išsivysto suaugusiųjų nutukimas, nepasikeitus energijos suvartojimui ar sąnaudoms. 43 Riebalų kaupimasis aplink limfagysles Prox1 +/− pelės teigė, kad limfos nutekėjimas, kuris veiksmingai skatina adipogenezę in vitro, yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo limfinės kraujagyslės skatina adipocitų hipertrofiją. Riebalinio audinio kaupimasis, pastebėtas pacientams, sergantiems limfedema, ir Chy pelių odoje atitinka šią idėją. 41 144 Tačiau nutukimo fenotipo aiškinimas Prox1 +/− pelėms sunku, nes PROX1 taip pat ekspresuojamas kepenyse ir skeleto raumenyse, kurie yra pagrindiniai energijos apykaitos reguliatoriai. Be to, K14-VEGFR3-Ig pelėms riebalų nesikaupia, o Chy pelėms nepastebėtas padidėjęs kūno svoris, Vegfc +/− arba K14-VEGFR3-Ig pelės, kurios visos turi limfagyslių disfunkciją (lentelė). VEGFR3 ekspresija uždegiminėse ląstelėse ir kraujagyslėse, taip pat VEGFC vaidmuo lipidų absorbcijoje taip pat sukelia klaidinančius kintamuosius. 146–148

Lentelė. Kūno svorio matavimas pelių modeliuose su limfos defektais

Buvo analizuojami tik pelių patinai. Duomenys pateikiami kaip vidurkis±SEM. HFD nurodo riebią dietą, o WT – laukinį tipą.

* Amžius, kai buvo matuojamas kūno svoris.

† HFD (tyrimų dietos, kat. Nr. D-12451, 45 % kalorijų iš riebalų).

P vertės, neporinis 2-tailed t bandymas. Dėkojame Harri Nurmi už šių duomenų rinkimą.

Neseniai radome nuostabų naują mechanizmą, reguliuojantį lipidų įsisavinimą iš dietos ir nutukimo vystymąsi pelėse, ištrintose VEGFC. 8 149 VEGFC pašalinimas iš suaugusių pelių, kurių limfinė sistema normaliai išsivysčiusi, nesukelia neigiamo poveikio gyvūnų sveikatai net praėjus 6 mėnesiams po geno ištrynimo. Keista, kad VEGFC trūkumas neturėjo įtakos odos, trachėjos ar LN limfinėms kraujagyslėms, tačiau tai sukėlė lėtą žarnyno limfinių kraujagyslių regresiją. Žarnyno limfagyslių atrofija sumažino lipidų pasisavinimą, padidino lipidų išsiskyrimą su išmatomis, kovojo su nutukimu ir pagerino gliukozės metabolizmą pelėms, maitinamoms riebiu maistu. 149 Tačiau lipidų kaupimasis interstitium gaurelyje nepastebėtas, o tai rodo grįžtamojo ryšio mechanizmą, ribojantį lipidų absorbciją enterocituose. Nuolatinis žemo lygio VEGFC sukeltas pieno kraujagyslių dygimas gali būti atsakingas už pieno kraujagyslių struktūros palaikymą. 39 Be to, VEGFC gali reguliuoti lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimus gaurelyje 150 , neseniai buvo įrodyta, kad tokie susitraukimai vaidina svarbų vaidmenį lipidų absorbcijoje. 38 Šios išvados gali atverti galimybes kurti naujus vaistus, skirtus dislipidemijai ir nutukimui gydyti. Limfinių kraujagyslių vaidmens lipidų absorbcijoje ir transporte apžvalga pateikta 4 paveiksle.

4 pav. Limfinių kraujagyslių vaidmuo riebalų įsisavinimui ir riebalų nusėdimui. A, VEGFC yra išreikštas lygiųjų raumenų skaidulų pogrupyje žarnyno gaurelėse ir žarnyno sienelės apskritame lygiųjų raumenų sluoksnyje, taip pat arterijų SMC. Vegfc delecija sukelia žarnyno limfinių kraujagyslių atrofiją, sumažindama lipidų absorbciją pieno kraujagyslėse ir tokiu būdu dietos sukeltą nutukimą. 149 VEGFC taip pat gali reguliuoti su pieno rūgštimi susijusių lygiųjų raumenų skaidulų, kurios vaidina svarbų vaidmenį lipidų absorbcijoje, susitraukimą. 38 150 B, Limfos nutekėjimas į Prox1 +/- pelėms padidina adipogenezę. 43

Uždegimas

Uždegimas yra sudėtingo biologinio atsako, susijusio su audinių apsauga nuo kenksmingų dirgiklių, tokių kaip patogenai, pažeistos ląstelės ir dirgikliai, dalis. 151 Priklausomai nuo indukcinių signalų, ląstelių jutiklių, išskiriamų tarpininkų ir tikslinio audinio, susijęs uždegiminis atsakas būna įvairių skonių: nuo labai ūmių, stiprių ir trumpalaikių uždegiminių reakcijų, pvz., stebimų sergant bakterine infekcija, iki lėtinių, silpnų. - uždegimas, pvz., aterosklerozė ir širdies ir kraujagyslių ligos. 151 152 Nepaisant to, uždegimas dažnai siejamas su gilia limfangiogeneze ir limfinių kraujagyslių remodeliavimu. 153

Galima įsivaizduoti, kad uždegimo metu padidėja limfodrenažo poreikis, o ypač jo pašalinimo metu itin svarbu pašalinti didėjantį uždegiminių ląstelių skaičių, kenksmingus antigenus, citokinų perteklių ir ląstelių šiukšles bei pašalinti edemą, atsirandančią dėl padidėjusio uždegimo. kraujo kraujagyslių pralaidumas. 153 Besikaupiantys įrodymai rodo, kad su uždegimu susijusi limfangiogenezė (IAL) yra ne tik stebėtojas, bet ir labai pakeičia uždegimo ir audinių atstatymo eigą, kaip įrodo tyrimai, kurių metu pelių limfangiogenezė buvo slopinama arba sukelta eksperimentiškai. 153 Be to, naujai susiformavę limfagyslės, kurios neatsiranda, gali palikti nuolatinę uždegiminę atmintį. 154

IAL vaidmuo gydant uždegimą

Limfangiogenezės slopinimo poveikis uždegimui buvo tiriamas daugelyje pelių modelių. VEGFR3 signalizacijos blokavimas monokloniniais antikūnais pailgino uždegimo trukmę, sustiprino uždegimą ar edemą keliuose eksperimentiniuose modeliuose, pvz., ultravioletinių spindulių B švitinimo sukeltas odos uždegimas, 155 oksazolono sukeltas kontaktinis padidėjęs jautrumas, 156 Pulmoninė mikoplazma– sukeltas kvėpavimo takų uždegimas, 154 lėtinis uždegiminis artritas 157 ir uždegiminė žarnyno liga. 158 Apskritai šie rezultatai rodo, kad IAL būtina norint sukurti tinkamą uždegiminį atsaką. Priešingai, limfangiogenezės indukcija turi teigiamą poveikį daugeliui modelių. Pagerėjęs K14-VEGFC ir K14-VEGFD pelių limfos klirensas žymiai apribojo ūminio uždegimo ir edemos sunkumą esant oksazolono sukeltam padidėjusiam kontaktiniam jautrumui ir ultravioletinių spindulių B švitinimo sukeltam odos uždegimui. 159 Be to, transgeninė VEGFC ekspresija lėtinio odos uždegimo modelyje visiškai slopino lėtinio odos uždegimo vystymąsi. 156 Tačiau susirūpinimas dėl šių metodų pritaikymo yra susijęs su uždegiminėmis sąlygomis, kai patogenai gali užgrobti limfinę sistemą, kad įgytų sisteminę prieigą. 153

Limfinės hiperplazijos regresija

Kai uždegimas išnyksta, naujai susidariusios kraujagyslės apkarpomos ir grįžta į bazinę būseną. 154 160 Skirtingai nei kraujagyslės, pašalinus uždegiminį dirgiklį, limfagyslės ne visada visiškai regresuoja, pavyzdžiui, pelėms po Pulmoninė mikoplazma infekcija, 154 nepaisant steroidų vartojimo. 160 Tačiau eksperimentiniame odos uždegimo modelyje susiformavę LN limfagyslės beveik visiškai regresavo kartu su LN tūrio pokyčiais. 161 Įprastai avaskulinėje ragenoje, kurioje gali būti antilimfangiogeninių faktorių, 162 163 limfagyslės regresuoja daug greičiau nei kraujagyslės, kai atsiranda siūlų sukeltos ragenos neovaskuliarizacijos. 164 Todėl atrodo, kad limfagyslių regresija priklauso nuo audinių ir įžeidimo. Būsimiems tyrimams ypač svarbus klausimas yra tai, kokie uždegiminių kaskadų tipai gali sukelti nuolatinį limfos remodeliavimą ir koks yra funkcinis rezultatas.

Transplantacijos atmetimas

Galimai niokojantis IAL aspektas yra susijęs su organų transplantacija ir ypač su transplantato atmetimu. Transplantacijos atmetimas yra susijęs su plačiu limfangiogeniniu atsaku. 165 Širdies alotransplantacijų kontekste VEGFR3 signalizacijos blokavimas padidina transplantato išgyvenamumą, galbūt moduliuodamas imuninių ląstelių prekybą. 166 Panašiai ragena buvo plačiai naudojama analizuojant limfangiogenezės vaidmenį transplantacijos imunologijoje. Neseniai paskelbta ataskaita parodė lemiamą limfinių kraujagyslių vaidmenį tarpininkaujant ragenos transplantato atmetimui ir parodė, kad antilimfangiogeninė terapija padidina transplantato išgyvenamumą. 167

LEC kilmė IAL metu

Manoma, kad postnatalinė limfangiogenezė iš esmės atsirado dėl jau egzistuojančių LEC. Tačiau, kaip pristatyta embriono vystymosi kontekste, naujausi tyrimai parodė, kad ne LEC (ir ne BEC) pirmtakai taip pat gali prisidėti prie limfovaskulogenezės, todėl padidėja tikimybė, kad panašūs mechanizmai taip pat gali vėl suaktyvėti suaugusiems. Buvo pasiūlyta, kad kai kuriuose IAL modeliuose 168–170 įvyksta makrofagų transdiferenciacija į LEC, tačiau šie tyrimai buvo neįtikinami, nes trūksta linijos atsekimo metodų. Tačiau atrodė, kad mieloidinės linijos neprisidėjo prie limfangiogenezės odoje ar mezenterijoje embriogenezės metu. 54 55 171 Kerjaschki ir kt. 172 atliktame tyrime, kuriame dalyvavo atmestų inkstų transplantacijos, kurių lytis neatitiko vyrų ir moterų lyties, maždaug 13 % visų pirma naujai susidariusių LEC turėjo Y chromosomą, todėl buvo gautos iš nenustatyto šeimininko ląstelių šaltinio, o tai rodo. dviguba (arba aukštesnės pakopos) naujųjų kraujagyslių kilmė. Būsimuose tyrimuose turėtų būti nagrinėjami, kurie ląstelių tipai konkrečiai prisideda prie naujai suformuotų LEC suaugusiųjų limfaskulogenezėje.

Aterosklerozė ir miokardo infarktas

Aterosklerozė apima lėtinę uždegiminę arterijų sienelės ligą, o su šia būkle susijusios komplikacijos yra dažniausia sergamumo ir mirtingumo priežastis Vakarų visuomenėse. 173 Liga vystosi tyliai per dešimtmečius, vystosi nuo riebalinių ruožų, kuriems daugiausia būdingi makrofagai, prikrauti cholesterolio esterių, iki pažengusių plokštelių su keliais antriniais pokyčiais. Nuolatinis monocitų kaupimasis į plokšteles skatina šios lėtinės uždegiminės būklės progresavimą, o aterosklerozinį uždegimą bent iš dalies palaiko cholesterolio kristalų nusėdimas ir nepageidaujamas imunitetas prieš su cholesteroliu susijusius apolipoproteinus. 174–176 Nors ryšys tarp cholesterolio ir uždegimo, skatinančio ligos progresavimą, nėra visiškai suprantamas, nustatyta, kad cholesterolio pašalinimas iš arterijų sienelės yra žingsnis link aterosklerozės regresijos. 177

Daugiapakopis cholesterolio mobilizacijos procesas iš ekstravaskulinių audinių į pašalinimą su tulžimi ir ne tulžimi vadinamas atvirkštiniu cholesterolio transportavimu (RCT). Cholesterolio pašalinimas iš makrofagų atsargų apima cholesterolio esterių hidrolizę, mobilizaciją ir nutekėjimą į lipoproteinų akceptorius, tokius kaip apoAI, dėl ko susidaro DTL. 178 DTL palieka intersticinį audinį ir per kraują transportuojamas į kepenis, kad būtų pašalintas tulžies cholesterolio ir tulžies druskų pavidalu arba į žarnyno sienelę cholesterolio ištekėjimui tarp žarnyno. 179 Nors pradinis ir paskutinis RCT etapai buvo gerai apibūdinti, tik neseniai buvo įrodyta, kad DTL pirmiausia naudoja limfinius kraujagysles, ištekėjusias iš žarnyno į kraują. 26 180 Limfangiogenezės sukėlimas į pėdos pagalvėlę įvedant VEGFC pagerino limfos funkciją, sumažino pėdos pagalvėlės cholesterolio kiekį ir pagerėjo RCT ApoE −/− pelės. Priešingai, chirurginis limfagyslių surinkimo popliteal srityje sutrikimas sumažino RCT nuo pėdos pagalvėlės net 80%. 26 Kitame tyrime chirurginė limfinių kraujagyslių abliacija uodegoje taip pat blokavo RCT. 181 Chy pelėms, kurioms selektyviai trūksta odos limfinių kraujagyslių, RCT iš užpakalinės pėdos pagalvėlės buvo sutrikęs ≤77%. 181 Limfinės RCT reikšmė aterosklerozinei aortos sienelei buvo pabrėžta eksperimente, kurio metu donoro aterosklerozinės aortos. ApoE −/− pelės buvo pakrautos radioaktyviai pažymėtu cholesteroliu ir persodintos į recipientą ApoE −/− pelėms, kurios buvo gydomos VEGFR3 blokuojančiais antikūnais, siekiant blokuoti atsitiktinių limfagyslių ataugimą. Tai užkirto kelią cholesterolio ištekėjimui iš aortos plokštelių. 180

Nors makromolekulių limfos įsisavinimas pirmiausia laikomas tarpląsteliniu ir pasyviu, kurį įgalina unikalūs mygtukų pavidalo EB jungtys ir atvartai, kurie gali atsidaryti esant įtampai dėl tvirtinimo siūlų, 17,24 aktyvūs tarpląsteliniai keliai taip pat gali prisidėti prie limfos susidarymo. 25 Įdomu tai, kad in vitro LEC išreiškė funkcinius DTL transporterius, įskaitant 1 klasės B grupės narį (SR-BI) ir ATP surišimo kasetės pošeimį (ABC)-A1, bet ne ABCG1. SR-BI tarpininkavo DTL internalizacijai ir transcitozei, kurią sukelia LEC, ir buvo manoma, kad tai prisidėjo prie limfos gamybos. In vivo SR-BI slopinimas blokuojančiais antikūnais slopino DTL įsisavinimą limfoje net 75%, o tai rodo, kad aktyvus tarpląstelinis SR-BI tarpininkaujantis DTL įsisavinimas į limfines kraujagysles yra svarbus RCT žingsnis. 26 Tai stebina išvada, todėl būtų svarbu nustatyti, kodėl DTL pirmenybę teikia limfinėms kraujagyslėms, o ne pokapiliarinei venų sistemai, kad išeitų iš intersticinės erdvės.

Apskritai šie duomenys rodo, kad RCT labai priklauso nuo limfinių kraujagyslių ir kad venų sistemos nepakanka RCT palaikyti. Be to, limfangiogenezės sukėlimas gali būti RCT stiprinimo strategija. Tai gali būti ypač svarbu hipercholesterolemijos ir nutukimo atveju, kurie, kaip buvo įrodyta, tiesiogiai pažeidžia limfinių kraujagyslių funkciją. 182–185 Tačiau arterijos sienelės kontekste RCT tampa sunkesnis, nes limfagyslės paprastai yra lokalizuotos adventitijoje ir neatsiranda intimoje net esant pažengusioms aterosklerozinėms plokštelėms. 186 Limfinių kraujagyslių reikšmė cholesterolio metabolizmui ir aterosklerozės vystymuisi buvo toliau įrodyta naudojant K14-VEGFR3-Ig/mažo tankio lipoproteinų receptorius −/− /ApoB 100/100 ir Chy/mažo tankio lipoproteinų receptorius −/− /ApoB 100. /100 pelių. 187 Nustatyti limfmazgių defektai šiuose 2 modeliuose buvo susiję su padidėjusiu aterogeninių lipoproteinų kiekiu, sumažėjusiomis periaortinėmis limfagyslėmis ir daugybe aterosklerozinių plokštelių. Dar reikia įvertinti, ar intimos ar atsitiktinės limfangiogenezės sukėlimas gali sustiprinti RCT ir pakeisti aterosklerozę.

Svarbiausia aterosklerozės komplikacija yra ūminis koronarinis sindromas, kuris dažnai baigiasi miokardo infarktu (MI). MI seka stipri uždegiminė reakcija, kuriai būdingas koordinuotas skirtingų leukocitų pogrupių mobilizavimas, padedantis sunaikinti negyvus kardiomiocitus ir išleistas makromolekules, kartu skatinant granuliacinio audinio susidarymą ir remodeliavimąsi. 188 Neseniai buvo įrodyta, kad po MI širdies limfinės kraujagyslės patiria gilų limfangiogeninį atsaką ir kad negimdinė VEGFC stimuliacija padidina limfangiogeninį atsaką, todėl laikinai pagerėja širdies funkcija po MI. 56 Todėl limfangiogenezės sukėlimas gali būti uždegiminių ląstelių nutekėjimo kelias, kad būtų galima pakeisti pusiausvyrą žaizdų gijimui pažeistoje suaugusiojo širdyje. 56 Naujausi tyrimai parodė, kad VEGFC yra svarbus vainikinių kraujagyslių vystymosi reguliatorius, todėl būtų labai įdomu nustatyti, ar ši funkcija yra susijusi su teigiamu VEGFC poveikiu MI pelės modelyje. 189 190 Limfinių kraujagyslių vaidmenys sergant MI ir ateroskleroze apibendrinti 5 paveiksle. Akivaizdu, kad reikia atlikti daug tolesnę analizę, kad būtų galima išnagrinėti limfagyslių vaidmenį širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje, įskaitant riebalų įsisavinimą ir metabolizmą su maistu, riebalinio audinio uždegimą, nutukimas, RCT, audinių uždegimo reguliavimas ir įgimtas bei adaptyvus imunitetas. Šis darbas dabar įmanomas dėl daugybės priemonių, kurios buvo sukurtos per pastarąjį dešimtmetį, todėl turėtų būti sukurtos papildomos strategijos, skirtos sumažinti sergamumą ir mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų.

5 pav. Limfinių kraujagyslių vaidmuo cholesterolio metabolizmui, aterosklerozei ir miokardo infarktui. A, Viso suaugusiojo širdies dažymas, kuriame matyti epikardo limfagyslės, nudažytos VEGFR3 ir LYVE1. B, Scheminė širdies apžvalga su miokardo infarktu, kurį sukėlė aterosklerozinės vainikinės arterijos okliuzija. Pažeistoje zonoje atsiranda limfagyslių proliferacija. C, Aterosklerozinės vainikinės arterijos ir papildomos limfagyslės skerspjūvis. D, Hipotetinis limfinių kraujagyslių vaidmens modelis didelio tankio lipoproteinų (DTL) sąlygojamam cholesterolio pašalinimui iš aterosklerozinių plokštelių. Iš plazmos gaunamas DTL patenka į aterosklerozinę plokštelę, sąveikauja su ABCA1 arba ABCG1 translokazėmis cholesterolio prikrauto makrofago plazmos membranoje (putos ląstelės, išsiplėtusios), suriša cholesterolį ir gali išeiti pro limfagysles, esančias šalia vainikinės arterijos. Galimi VEGFC vaidmenys sergant ateroskleroze ir miokardo infarktu paryškinti taškais.


Nauja šiame leidime

Atvejų analizės: Parašyti asmeniniu pasakojimo formatu, siekiant pagerinti ilgalaikį žinių išsaugojimą, šie pacientų scenarijai įrėmina kiekvieną skyrių. Studentai susiduria su medicininiais scenarijais, kurie tiksliai imituoja tikrą paciento ir priežiūros paslaugų teikėjo sąveiką. Reali patirtis ugdo kritinio mąstymo įgūdžius, taip pat skatina ugdyti pacientų empatiją, gerina pacientų atitikties problemų supratimą ir palengvina studentų supratimą apie tarpkultūrines sveikatos priežiūros problemas.

Mikrobiologijos įrankių rinkinio vaizdo įrašai: pagrindinių mikrobiologijos eksperimentų vaizdo įrašai. Tai apima daugybę klasikinių ir įprastų klinikinių laboratorinių eksperimentų bei naujesnius laboratorinius metodus. Tai suteikia studentams galimybę patekti į laboratoriją ir pamatyti geriausią praktiką bei išmoktų metodų taikymą.

Dažni kaltininkai: Svarbiausios kiekvienos organizmo sistemos ir rizikos grupės infekcijos bus išsamiai aptariamos mikrobiologijos vizualizacijoje. Tačiau siekiant iliustruoti medicininės mikrobiologijos apimtį, kiekvienas skyrius baigsis patogenų, kurie nebuvo skirti konkrečiai aptarti skyriuje, bet kurių nereikėtų ignoruoti, sąrašu.

Animacijos. Išsami animacijų biblioteka, skirta padėti studentams savarankiškai mokytis ir suteikti dėstytojams įrankius, kad pagrindinės mikrobiologijos sąvokos būtų įtrauktos į klasę. Mikrobiologijos vizualizacijai bus naudinga sukūrus animuotą mokymosi sistemą, kurią sudaro ryškus menas, 5–7 3D animacijos, kuriose pagrindinis dėmesys skiriamas pagrindinėms mikrobiologijos temoms, ir papildomos 2D animacijos, leidžiančios studentams peržiūrėti ir dar kartą peržiūrėti savo klasės ir teksto sąvokas. .

Ligoninėje: Skyriaus atidarymas Vaizdo įrašų vinjetės, supažindinančios su skyriaus medžiaga ir suteikiančios kontekstą geresniam mokinių supratimui ir įsitraukimui. Visi šie atidarytuvai filmuojami klinikinėje aplinkoje, kad būtų sudarytos geresnės sąlygos studentams.

Klinikinių sprendimų medžiai: keletas bylų, apimančių įvairias temas. Ši veikla leidžia studentams pritaikyti pagrindinę informaciją, įgytą klinikinėje programoje, padedant jiems ugdyti kritinio mąstymo įgūdžius.


21 skyrius

Kaip „Amazon“ partneris, uždirbame iš atitinkamų pirkinių.

Norite cituoti, bendrinti ar pakeisti šią knygą? Ši knyga yra Creative Commons Attribution License 4.0 ir jūs turite priskirti OpenStax.

    Jei perplatinate visą arba dalį šios knygos spausdintu formatu, kiekviename fiziniame puslapyje turite įtraukti toliau nurodytą priskyrimą:

  • Norėdami sukurti citatą, naudokite toliau pateiktą informaciją. Rekomenduojame naudoti citavimo įrankį, tokį kaip šis.
    • Autoriai: Nina Parker, Markas Schneegurtas, Anh-Hue Thi Tu, Philipas Listeris, Brianas M. Forsteris
    • Leidėjas / svetainė: OpenStax
    • Knygos pavadinimas: Mikrobiologija
    • Paskelbimo data: 2016 m. lapkričio 1 d
    • Vieta: Hiustonas, Teksasas
    • Knygos URL: https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction
    • Skyriaus URL: https://openstax.org/books/microbiology/pages/chapter-21

    © „OpenStax“, 2020 m. rugpjūčio 20 d. OpenStax sukurtas vadovėlio turinys yra licencijuotas pagal Creative Commons Attribution License 4.0 licenciją. „OpenStax“ pavadinimui, „OpenStax“ logotipui, „OpenStax“ knygų viršeliams, „OpenStax CNX“ pavadinimui ir „OpenStax CNX“ logotipui Creative Commons licencija netaikoma ir jų negalima atgaminti be išankstinio ir aiškaus rašytinio Rice universiteto sutikimo.


    Funkcijos

    • Visapusiška teksto aprėptis tenkina dėstytojų, dėstančių kursą, kuriame dalyvauja sveikatos priežiūros studentai, prieš slaugą, mitybos specialybės ir kitų specialybių studentai, poreikius.
    • Trumpi skyriai ir aiškūs paaiškinimaiprocesų padėti mokiniams sutelkti dėmesį į pagrindines sąvokas.
    • Visos spalvos mikrografijose yra tikslios mikroskopo identifikacijos ir dydžio skalės.
    • Patvirtinti teksto iliustravimo metodai įtraukite orientacines figūras, padedančias mokiniams pamatyti bendrą vaizdą, ir nuoseklias diagramas, kuriose aiškinamasis tekstas pateikiamas šalia atitinkamo meno kūrinio, kad mokiniams nereikėtų remtis ilgomis legendomis, kad suprastų sudėtingus procesus.
    • Aktyvaus mokymosi pedagogika įtraukia mokinius naudodami figūrų legendų klausimus su kiekviena figūra.
    • Ligos skirstomos į ligų skyrius (21-26 skyriai) pagal kūno sistemas, kuri palengvina mokymąsi studentams, kurie siekia karjeros sveikatos priežiūros srityse ir yra išklausę anatomijos ir fiziologijos kursą, kuriame taip pat organizuojamos temos pagal kūno sistemas.
    • Ligos dėmesio centredėžėsligų skyriuose (21–26 skyriai) pabrėžkite pagrindinius faktus, pvz., patogeną, įėjimo portalą, simptomus, prevenciją ir gydymą, susijusius su visomis knygoje aprašytomis ligomis. Ligos organizuojamos pagal panašius simptomus, informaciją suskaidant taip, kad ji būtų susijusi su klinikinėmis situacijomis.
    • Daugiapakopė mikrobiologijos animacija yra pateikiami „MyMicrobiologyPlace“ svetainėje (www.microbiologyplace.com) studentams ir „Instructor’s Resource“ DVD / CD-ROM rinkinyje (IRDVD) instruktoriams. Nuorodos į mikrobiologijos animacijas pateikiamos visuose knygos skyriuose. Temos buvo parinktos ir parengtos specialiai ne pagrindiniam mikrobiologijos kursui.

    Nauja šiame leidime

    • Pamatų figūros Integruokite tekstą ir vaizdus į išskirtinį figūros dizainą, kad pateiktumėte pagrindinę koncepciją ir praneštumėte studentams, kad figūra yra mikrobiologijos ir tolesnio mokymosi pagrindas. Kiekviena pamato figūra turi atitinkamą „Fond Figure“ viktoriną „MyMicrobiologyPlace“ svetainėje.
    • MicroFlix yra 3D filmų kokybės animacijos su savalaikėmis pamokomis ir rūšiuojamomis viktorinomis, kurios padeda mokiniams suprasti tris sudėtingiausias mikrobiologijos temas: metabolizmą, DNR replikaciją ir imunologiją.
    • Patikrinkite savo supratimą Klausimai pateikiami pagrindiniuose skyrių taškuose, skatinantys mokinius interaktyviai įsitraukti į tekstą ir įsivertinti savo supratimą apie atitinkamus mokymosi tikslus.
    • Dramatiškai peržiūrėtos ir perkurtos funkcijų dėžutės pasiekti studentams palankesnę, vizualiai dramatiškesnę išvaizdą. Funkcijų laukelių tipai buvo supaprastinti, kad būtų įtraukti šie trys:
      • Mikrobiologijos taikymas dėžutės yra įtraukiančios, „žurnalo“ stiliaus funkcijos, apibūdinančios dabartinį ir praktinį mikrobiologijos ir biotechnologijų panaudojimą.
      • Klinikinis dėmesys langeliuose pateikiami JAV vyriausybės ligų kontrolės ir prevencijos centrų (CDC) paskelbti Sergamumo ir mirtingumo savaitės ataskaitos duomenys, modifikuoti į klinikinius problemų sprendimo scenarijus su klausimais, padedančiais mokiniams ugdyti kritinio mąstymo įgūdžius.
      • Ligos dėmesio centre langeliuose (rasti 21–26 skyriuose) pabrėžiami pagrindiniai visų knygoje aptartų ligų faktai, pvz., patogenas, įėjimo portalas, simptomai, prevencija ir gydymas. Ligos organizuojamos pagal panašius simptomus, informacija suskirstyta taip, kad ji būtų susijusi su klinikinėmis situacijomis ir būtų lengvai suprantama studentams.

      „Best Bank for Microbiology A Systems Approach“ 6-asis leidimas, autorius Cowan

      Ieškote greito ir be streso būdo pasiruošti būsimam egzaminui? Šis bandomasis bankas yra viskas, ko jums reikia. Tai padės įsisavinti pagrindines sąvokas ir išsamiai suprasti, ko tikėtis atliekant testą.

      Šis bandymų bankas idealiai tinka visiems, kuriems reikia pasitempti prieš didelį testą. Tai leidžia jums praktiškai parodyti savo žinias ir pagerinti pažymius. Būkite visiškai pasiruošę, kad galėtumėte pasitikėti savo testu – jokių netikėtumų. Šis testų bankas rekomenduojamas kaip vienas efektyviausių ir efektyviausių būdų pasiruošti bet kokiam egzaminui.

      * Galima atsisiųsti iš karto – pirkite dabar ir užsiimkite studijomis.

      * Puikiai veikia nešiojamajame kompiuteryje, telefone, planšetiniame kompiuteryje ar bet kuriame kitame įrenginyje, todėl galite mokytis bet kada ir bet kur.

      * apima VISUS mūsų svetainės turinio lentelės skyrius, kad galėtumėte greitai peržiūrėti medžiagą ir sustiprinti pagrindines sąvokas.

      Šis testų bankas yra kaip tik tai, ko jums reikia norint pereiti pamokas, kai jums stinga laiko ir jums reikia skubiai apžvelgti medžiagą. Jis taip pat puikiai tinka balams pagerinti, nes buvo įrodyta, kad šis išradingas studijų vadovas pagerina bendrą bet kokio dalyko supratimą. Tai taip pat gali padėti pasiruošti būsimiems kursams, kai tai, ko mokotės šiandien, yra laikoma būtina sąlyga.

      Profesionaliai sukurta siekiant pateikti realistiškus klausimus su teisingais atsakymais. Dauguma klausimų pateikiami kelių atsakymų formatu. Tai yra tie patys klausimai, kuriuos greičiausiai rasite per egzaminą. Galite būti tikri, kad šie klausimai apima visas pagrindines knygoje aptinkamas sąvokas.

      Šis esminis įrankis gali įgyvendinti jūsų akademines svajones. Suteikite sau pranašumą, kurio nusipelnėte. Tai realaus pasaulio praktika, kurios jums reikia norint pagerinti savo testų laikymo įgūdžius. Nors rezultatai gali skirtis, išmintingai naudojant šį studijų vadovą tikėtina, kad balai bus žymiai didesni.

      Vis dar nesate tikri? Atsisiųskite mūsų NEMOKAMĄ pavyzdį, kad bandomasis bankas galėtų išbandyti. Esame įsitikinę, kad greitai pamatysite, kokia vertinga ir naudinga ši informacija yra norint gauti aukštesnius balus išlaikant egzaminus.


      Kodėl verta lankyti kursus adresu Finikso universitetas

      Akreditacija, kuri yra svarbi

      Esame akredituoti Aukštojo mokymosi komisijos (hlcommission.org) arba jos pirmtako daugiau nei 40 metų.

      Realaus pasaulio instruktoriai

      Mokykitės iš dėstytojų, kurie į klasę atsineša vidutiniškai 25 metų darbo patirtį.

      Įperkama ir galimai kompensuojama

      Mūsų mokslas ir mokesčiai yra konkurencingi ir fiksuoti. Taip pat patikrinkite, ar jūsų darbdavys jums padengs šį kursą.

      Pradėkite pokalbį apie savo ateitį su registracijos atstovu šiandien.

      Pradėkite pokalbį apie savo ateitį su registracijos atstovu šiandien.

      Kredito pervedimas


      Pasiekite kiekvieną studentą suporuodami šį tekstą su Mastering Microbiology
      Mastering yra mokymo ir mokymosi platforma, kuri suteikia jums galimybę pasiekti kas studentas. Derindama patikimo autoriaus turinį su skaitmeniniais įrankiais, sukurtais siekiant įtraukti studentus ir imituoti darbo valandų patirtį, Mastering suasmenina mokymąsi ir pagerina kiekvieno studento rezultatus. Išplėsta, tvirta mikrobiologijos įsisavinimo programa veikia su tekstu, kad būtų interaktyvi ir individualizuota mokymosi patirtis, užtikrinanti, kad studentai mokysis mikrobiologijos tiek klasėje, tiek už jos ribų. Sužinokite daugiau apie mikrobiologijos įsisavinimą.

      Interaktyvaus mokymosi ir adaptyvios praktikos galimybės

      • IŠPLĖTĖTA! Interaktyvioji mikrobiologija yra dinamiškas interaktyvių mokymo programų ir animacijų rinkinys, kuriame mokoma pagrindinių mikrobiologijos sąvokų. Mokiniai aktyviai įsitraukia į kiekvieną temą ir mokosi manipuliuodami kintamaisiais, numatydami rezultatus ir atsakydami į vertinimo klausimus, kurie tikrina jų supratimą apie pagrindines sąvokas ir gebėjimą integruoti ir remtis šiomis sąvokomis.
      • Kiekvienas Interaktyvioji mikrobiologija modulyje informacija pateikiama dviem dalimis: viena skirta pagrindinėms sąvokoms, o kita – kaip mokslinio mąstymo pratimas, reikalaujantis, kad studentai pritaikytų tai, ką išmoko, naujam scenarijui. Interaktyvioji mikrobiologija tyrinėja sudėtingas ir svarbias temas, įskaitant operonus, biofilmus ir kvorumo jutimą, aerobinį kvėpavimą bakterijose, komplementą, atsparumą antibiotikams ir kt.
        • NAUJIENA! Interaktyvioji mikrobiologija2018 m. rudenį galimi moduliai:
          • Atsparumas antimikrobinėms medžiagoms: mechanizmai
          • Aerobinis kvėpavimas prokariotuose
          • Atsparumas antimikrobinėms medžiagoms: pasirinkimas
          • Žmogaus mikrobiomas
            • Prieiga neprisijungus daugelyje „iOS“ ir „Android“ telefonų / planšetinių kompiuterių.
            • Prieinamumas (paruoštas ekrano skaitytuvui)
            • Konfigūruojami skaitymo nustatymai, įskaitant keičiamo dydžio tipą ir naktinio skaitymo režimą
            • Instruktorių ir mokinių pastabų darymo, paryškinimo, žymėjimo ir paieškos įrankiai
            • Įterptieji vaizdo įrašai interaktyvesniam mokymuisi
            • Dinaminiai studijų moduliai padėti studentams efektyviai mokytis savarankiškai, nuolat realiuoju laiku vertinant jų veiklą ir rezultatus. Mokiniai užpildo klausimų rinkinį naudodami unikalų atsakymų formatą, kuriame taip pat prašoma nurodyti savo pasitikėjimo savo atsakymu lygį. Klausimai kartojami tol, kol mokinys gali teisingai ir užtikrintai į juos atsakyti. Jie pateikiami kaip įvertintos užduotys prieš pamoką ir pasiekiamos išmaniuosiuose telefonuose, planšetiniuose kompiuteriuose ir kompiuteriuose. Dabar dėstytojai gali pašalinti klausimus iš dinaminių studijų modulių, kad geriau atitiktų jų kursą.
            • Adaptyvios tolesnės užduotys gali būti priskirti pasirinktinai, atsižvelgiant į kiekvieno mokinio atliktus pradinius namų darbus, ir prireikus suteikti papildomą instruktavimą ir praktiką. Išskirtinai galima su Mikrobiologija: įvadas, šie klausimų rinkiniai nuolat prisitaiko prie kiekvieno studento poreikių, efektyviai išnaudojant studijų laiką.

            Padėkite studentams sudėtingomis pagrindinėmis mikrobiologijos temomis

            • NAUJIENA! Klinikoje vaizdo dėstytojai atgaivinkite klinikinio atvejo scenarijus skyriaus pradžioje Klinikoje funkcijos iš spausdinto teksto. Šiuose vaizdo įrašuose parodyta, kaip kiekviename skyriuje pateiktos sąvokos yra svarbios sveikatos priežiūros įstaigoms. Temos: kaip DNR mutacijos leidžia mikrobams sukurti atsparumą antibiotikams, kaip žarnyno mikrobai veikia medžiagų apykaitą, kaip dichotominiai klavišai padeda gydytojams nustatyti infekcijos sukėlėjus ir įprastų mikrobinių infekcijų požymius bei simptomus. Kiekvienas vaizdo dėstytojas apima mikrobiologijos įsisavinimo įvertinimus, susietus su mokymosi rezultatais.
            • MicroBoosters yra trumpų vaizdo įrašų vadovėlių rinkinys, apimantis pagrindines sąvokas, kurias kai kuriems studentams gali tekti peržiūrėti arba išmokti iš naujo. Pavadinimai apima studijų įgūdžius, matematiką, mokslinę terminiją, pagrindinę chemiją, ląstelių biologiją ir pagrindinę biologiją. „MicroBoosters“ gali būti priskirti Mikrobiologijos įsisavinimo programoje arba kaip dinaminiai studijų moduliai ir yra prieinami savarankiškam mokymuisi įvaldymo studijų srityje.
              • „Big Picture Coaching“ veikla yra suporuoti su knygomis Didelė nuotrauka: pagrindinė tema ir Didelis paveikslas: liga funkcijos. Panašus į patikrintą koučingo veiklą, kuri pateikiama kartu su knygomis Pamatų figūros, šios užduočių parinktys užtikrina, kad mokiniai įvaldytų sunkiausias temas prieš pereidami prie skyriaus.

              Priemonės tau, instruktoriau

              • NAUJIENA! Paruošti darbui mokymo moduliai Mikrobiologijos įsisavinimo instruktorių ištekliai padeda instruktoriams efektyviai panaudoti turimas mokymo priemones sudėtingiausioms mikrobiologijos temoms. Per paruoštus mokymo modulius Priimkite mikrobą moduliai leidžia instruktoriams pasirinkti konkrečius patogenus, kad būtų galima papildomai sutelkti dėmesį į visą tekstą. Kad būtų lengviau naudoti, pateikiamos užduotys prieš pamoką, užsiėmimai klasėje ir įvertinimai po pamokų. Peržiūrėkite mūsų vaizdo įrašą ir sužinokite apie paruošto mokymo modulius.
              • Mokymosi katalizė padeda generuoti klasės diskusijas, tinkinti paskaitas ir skatinti mokymąsi tarp lygių naudojant realiojo laiko analizę. Kaip mokinių atsakymo įrankis, „Learning Catalytics“ naudoja studentų išmaniuosius telefonus, planšetinius arba nešiojamuosius kompiuterius, kad įtrauktų juos į interaktyvesnes užduotis ir mąstymą.
                • NAUJIENA! Įkelkite visą „PowerPoint®“ rinkinį, kad galėtumėte lengvai kurti skaidrių klausimus.
                • NAUJIENA! Komandų pavadinimuose didžiosios ir mažosios raidės nebeskiriamos.
                • Padėkite savo mokiniams ugdyti kritinio mąstymo įgūdžius.
                • Stebėkite atsakymus, kad sužinotumėte, kur jūsų mokiniams sunku.
                • Norėdami pakoreguoti mokymo strategiją, pasikliaukite duomenimis realiuoju laiku.
                • Automatiškai sugrupuokite mokinius, kad galėtumėte diskutuoti, dirbti komandoje ir mokytis iš kolegų.

                Apie Knygą

                • ASM gairės: Amerikos mikrobiologijos draugija išleido šešias pagrindines koncepcijas ir 22 susijusias temas, kad sudarytų pagrindą pagrindinėms mikrobiologinėms temoms, kurios laikomos ilgalaikėmis ir ne tik klasėje. Šios temos nustato, ką studentai turėtų suprasti giliai, įskaitant plačias šių sąvokų pasekmes ir kaip jos susijusios su kitomis srities problemomis. 13-ajame leidime paaiškinamos knygos pradžioje pateiktos temos ir kompetencijos bei įtraukiami raginimai, kai skyriaus turinys atitinka vieną iš šių 22 temų. Šis metodas padeda studentams ir instruktoriams sutelkti dėmesį į ilgalaikį kurso supratimą ir suteikia instruktoriams mokymo priemonę, leidžiančią įvertinti studentų supratimą ir kritinio mąstymo įgūdžius. Mikrobiologijos įsisavinimo turinys yra pažymėtas šiais teiginiais, be konkrečių knygų ir pasaulinių mokymosi rezultatų.
                • Kiekvienas Didysis paveikslas išplito apima apžvalgą, kuri suskaido svarbias sąvokas į valdomus veiksmus ir suteikia mokiniams aiškią mokymosi sistemą susijusiems skyriams. Kiekvienoje pasklidoje yra pagrindinės sąvokos, kurios padeda studentams susieti pateiktą temą ir anksčiau išmoktus mikrobiologijos principus. Kiekvienas paskirstymas yra suporuotas su instruktavimo veikla ir vertinimo klausimais, skirtais mikrobiologijos įsisavinimui.
                  • Trys dideli paveikslai plinta sutelkti dėmesį į svarbias pagrindines mikrobiologijos temas:
                    • Metabolizmas
                    • Genetika
                    • Imunitetas
                    • NAUJIENA! Vakcinomis išvengiamos ligos
                    • NAUJIENA! Higienos hipotezė
                    • NAUJIENA! Vertikalus perdavimas: iš motinos vaikui
                    • NAUJIENA! Bioterorizmas
                    • Apleistos tropinės ligos
                    • Klimato kaita ir ligos
                    • Cholera po stichinių nelaimių
                    • STI namų testų rinkiniai

                    Padėkite mokiniams susieti kurso turinį ir būsimą karjerą