Informacija

Kiek metabolitų yra (beveik) visų eukariotinių ląstelių metabolituose?

Kiek metabolitų yra (beveik) visų eukariotinių ląstelių metabolituose?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kuriose mažose biomolekulėse (iki aminorūgščių dydžio) yra (beveik) kas eukariotinė ląstelė, taigi ir jos biocheminio tinklo dalis, nuolat ir neišvengiamai gaminama ir metabolizuojama?

Ar yra išsamus sąrašas (pvz., šio sąrašo subsąrašas), ar bent skaičius: kiek jų yra (maždaug)?

Paklausti kitaip: kiek mažų molekulių yra (beveik) visų eukariotinių ląstelių metabolome?

Šalutinis klausimas: ar garsiajame „Metabolic Pathways“ plakate yra visi jie, ar kiek procentų (apytiksliai)?


Kiek metabolitų yra (beveik) visų eukariotinių ląstelių metabolituose? – Biologija

Zigotiškai transkribuoti genai

Onkogenai ir navikų slopintuvai

  • Ląstelių ciklo reguliatoriai
    • cdc2
    • Ciklinas E
    • dacapo
    • E2F transkripcijos faktorius
    • Retinoblastomos šeimos baltymai
    • mejozė 41
    • telomerų sintezė
    • Cbl
    • EGF receptorius
    • nurodė
    • Raf onkogenas
    • Ras onkogenas 85D
    • Susuktas
    • dygsta
    • Vav ortologas
    • uždusęs
    • be šakų
    • cubitus interruptus
    • pataisyta
    • apynių
    • Signalo keitiklis ir transkripcijos baltymo aktyvatorius 92E
    • krepšelis
    • cilindromatozės ortologas (H. sapiens)
    • su baidarėmis/Fos susijęs antigenas
    • Su Jun susijęs antigenas
    • diskai dideli 1
    • riebalų
    • FER ortologas (H. sapiens) (Fps onkogeno analogas)
    • grindelvaldas
    • mirtinos (2) milžiniškos lervos
    • Merlin
    • Sanpodo
    • rapsinoidas (taip pat žinomas kaip „inscutable“ partneris)
    • nupieštas
    • Šautuvas
    • Įpjova
    • nutirpęs
    • marmuro maišas
    • gerybinis gonialinių ląstelių navikas
    • susiliejęs
    • mei-P26
    • kiaušidžių navikas
    • Sans fill
    • Seksas mirtinas
    • Akt1
    • gigas (Tsc2)
    • Fosfotidilinozitolio 3 kinazė 92E
    • Pten
    • Rheb
    • Rapamicino taikinys
    • Tsc1
    • dachs
    • išplėstas
    • riebalų
    • begemotas
    • kibra
    • mirtinas (3) piktybinis smegenų auglys
    • Merlin
    • mob kaip naviko slopintuvas
    • trumparegis
    • Salvadoras
    • karpos
    • yorkie
    • Panašus į APC
    • Adenomatinės polipozės coli naviko slopintuvo homologas 2
    • šarvuotis
    • Medėja
    • Motinos prieš dpp
    • be sparnų
    • mažybinis / Myc
    • Mnt
    • Abl onkogenas
    • nenormalūs sparnų diskai
    • ALG3, alfa-1,3-manoziltransferazė
    • AMP aktyvuotas proteinkinazės alfa subvienetas (SNF1A)
    • anastralinis velenas 2
    • Aos1
    • archipelagas
    • Axud1
    • smegenų auglys
    • Beadex
    • C-galo Src kinazė
    • mirties budelio Bcl-2 homologas
    • Btk šeimos kinazė 29A
    • Kazeino kinazė II
    • Csk
    • eiger
    • Ets 21C
    • Eukariotų iniciacijos faktorius 4E
    • ekstradentiklis
    • Į insuliną panašus peptidas 8
    • klumpamas
    • lkb1
    • Meninas 1
    • mikrotubulinė žvaigždė
    • miranda
    • Myb panašus į onkogeną
    • Užpakalinės sekso šukos ir ir Slopintuvas du zeste
    • prospero
    • runt
    • 53 p
    • Ret onkogeną
    • snoN
    • Src onkogenas prie 42A
    • Src onkogenas ties 64B
    • Su Snf5 susijęs 1
    • įstrigo antroje vietoje
    • tritoraksas
    • tout-velu
    • Ubikvitiną aktyvuojantis fermentas 1
    • Su atsparumu UV spinduliams susijęs genas (bendras alternatyvus pavadinimas: Vps38)
    • Vav ortologas
    • von Hippel-Lindau
    • vps25

    Ląstelių augimo reguliavimas naudojant Notch signalizaciją ir jo diferencinis poreikis normaliose ir naviką formuojančiose kamieninėse Drosophila ląstelėse

    Manoma, kad vėžio kamieninės ląstelės (CSC) yra nedidelis naviko ląstelių pogrupis, turintis naviką inicijuojančių savybių, turinčių bendrų bruožų su įprastomis audinių specifinėmis kamieninėmis ląstelėmis. CSC kilmė ir mechanizmai, kuriais grindžiama jų atsiradimas, yra menkai suprantami, ir neaišku, ar įmanoma sunaikinti CSC, netyčia nepažeidžiant normalių kamieninių ląstelių. Šis tyrimas rodo, kad funkcinis eukariotinės transliacijos inicijavimo faktoriaus 4E (eIF4E) sumažinimas Drosophiloje konkrečiai pašalina į CSC panašias ląsteles smegenyse ir kiaušidėse, nedarant pastebimo poveikio normalioms kamieninėms ląstelėms. Smegenų CSC tipo ląstelės gali atsirasti dėl tranzitą stiprinančių pirmtakų diferenciacijos po Notch hiperaktyvacijos. eIF4E yra reguliuojamas šiuose diferencijuojančiuose pirmtakuose, kur jis sudaro grįžtamojo ryšio reguliavimo kilpą su augimo reguliatoriumi dMyc, kad paskatintų ląstelių augimą, ypač branduolio augimą, ir vėlesnį negimdinių nervų kamieninių ląstelių (NSC) susidarymą. Ląstelių augimo reguliavimas taip pat yra esminis mechanizmo, kuriuo Notch signalizacija reguliuoja normalių NSC savaiminį atsinaujinimą, komponentas. Šie radiniai pabrėžia Notch reguliuojamo ląstelių augimo svarbą palaikant kamienines ląsteles ir atskleidžia didesnę CSC priklausomybę nuo eIF4E funkcijos ir ląstelių augimo, kurie gali būti panaudoti terapiškai (Song, 2011).

    CSC hipotezė iš pradžių buvo sukurta remiantis žinduolių sistemų tyrimais. Įvairūs tyrimai patvirtino mintį, kad CSC turi daug funkcinių savybių su įprastomis kamieninėmis ląstelėmis, pvz., Signalizacijos molekulėmis, keliais ir mechanizmais, reguliuojančiais jų savaiminį atsinaujinimą, palyginti su diferenciacijos pasirinkimu. Tačiau CSC ląstelių kilmė ir molekuliniai bei ląsteliniai mechanizmai, kuriais grindžiamas jų vystymasis ar genezė, išlieka menkai suprantami. Buvo pasiūlyta, kad CSC gali atsirasti dėl (1) normalių kamieninių ląstelių nišų išsiplėtimo, (2) normalių kamieninių ląstelių prisitaikymo prie skirtingų nišų, (3) normalių kamieninių ląstelių, kurios tampa nepriklausomos nuo nišos, arba (4) diferencijuotų progenitorinių ląstelių atsiradimo. kamieninių ląstelių savybės. Šis tyrimas parodė, kad Drosophila lervos smegenyse CSC gali atsirasti dėl tranzitą stiprinančių progenitorinių ląstelių diferenciacijos atgal į kamienines ląsteles. Svarbu tai, kad eIF4E buvo nustatytas kaip esminis veiksnys, dalyvaujantis šiame diferenciacijos procese. Dar svarbiau, kad buvo įrodyta, kad eIF4E funkcijos sumažinimas gali veiksmingai užkirsti kelią CSC susidarymui, nedarant įtakos normalių kamieninių ląstelių vystymuisi ar palaikymui. Atrodo, kad ši ypatinga CSC priklausomybė nuo eIF4E funkcijos yra bendra tema, nes eIF4E funkcijos sumažinimas taip pat veiksmingai užkirto kelią CSC, bet ne normalių GSC, susidarymui musės kiaušidėse. Šie atradimai gali turėti svarbių pasekmių kamieninių ląstelių biologijai ir vėžio biologijai tiek mechaninio supratimo, tiek terapinės intervencijos požiūriu (Song, 2011).

    Šis tyrimas taip pat suteikia mechaninių įžvalgų apie ląstelių procesus, lemiančius pirmtakų diferenciaciją atgal į kamienines ląsteles. Drosophila II tipo NB klonuose su pernelyg aktyvuotu N signalizavimu, ribosomų biogenezė negimdiniuose NB yra greitesnė nei įprastų NB, kaip rodo faktas, kad negimdinių NB branduolio ir ląstelių tūrio santykis yra maždaug penkis kartus didesnis nei normalių NB. NB. Spartesnį augimo tempą lydi padidėjęs dMyc ir eIF4E reguliavimas ir atrodo, kad tai būtina, kad tranzitą stiprinantys pirmuonys visiškai išsiskirtų į kamienines ląsteles. Kai susilpnėja ląstelių augimą skatinančių veiksnių, tokių kaip eIF4E, funkcija, greitesnis negimdinių NB ląstelių augimas nebegali būti palaikomas ir diferenciacijos procesas sustoja. Dėl to smegenų auglių formavimasis, kurį sukelia nekontroliuojama negimdinių NB gamyba, yra slopinamas. Priešingai, įprastos NB, kurioms, kaip manoma, yra santykinai mažesni reikalavimai ląstelių augimui, taigi ir eIF4E funkcijai, išlaiko savo kamieninių ląstelių likimą ir vystymąsi panašiomis sąlygomis. Todėl galimas raktas į sėkmingą CSC sukeltų navikų pašalinimą būtų rasti tinkamą eIF4E funkcinio sumažėjimo lygį, kuris sukelia minimalų poveikį normalioms kamieninėms ląstelėms, bet veiksmingai sunaikina CSC. Vykstantis klinikinis Ribavirino tyrimas gydant ūminę mieloidinę leukemiją (AML), gerai apibūdintą CSC pagrįstą vėžį, parodė įdomų principo įrodymą, kad tokia strategija yra įmanoma. Tačiau dabartinė ribavirino versija turi tam tikrų apribojimų, pvz., menką specifiškumą ir didelę dozę (mikromolių diapazoną), reikalingą veiksmingam gydymui. Taigi skubiai reikia specifiškesnių ir veiksmingesnių eIF4E inhibitorių. Vaistų gydymo eksperimentai su ribavirinu patvirtino, kad Drosophila NB yra puikus CSC modelis ieškant toliau patobulintų vaistų. Dar svarbiau yra tai, kad eIF4E ir Myc branduolinė sąveika, atskleista biocheminės analizės metu, ne tik suteikia naują mechaninį eIF4E ir Myc sinergetinio poveikio navikogenezėje paaiškinimą, bet ir atskleidžia naują šviesą, kaip racionaliai optimizuoti vaistų kūrimą ir gydymą CSC gydymui. - pagrįstas vėžiu (Daina, 2011).

    Rezultatai suteikia naujos informacijos apie tai, kaip N signalizacija padeda nustatyti ir išlaikyti NSC likimą. N signalizacija reguliuoja kamieninių ląstelių elgesį įvairiuose įvairių rūšių audiniuose. Tačiau lieka neaišku, kaip diferencinis N signalizavimas lemia skirtingą ląstelių likimą kamieninių ląstelių hierarchijoje. Šis tyrimas rodo, kad N signalizacija palaiko Drosophila NSC likimą bent iš dalies skatindama ląstelių augimą. Šie įrodymai patvirtina, kad ląstelių augimo, bet ne ląstelių likimo pokyčiai yra ankstyvas ir pagrindinis N signalizacijos slopinimo poveikis II tipo NB: (1) Pros ekspresija nėra iš karto įjungta spdo mutantiniuose NB, kurių ląstelių dydis yra mažesnis. Vietoj to, jis palaipsniui didėja spdo mutantų NB dalijimosi metu. (2) Pros reguliavimas nėra kamieninių ląstelių likimo praradimo priežastis spdo mutantiniai NB, kaip parodyta spdo privalumas dvigubo mutanto analizė. (3) Ląstelių augimo defektai yra prieš padidintą Ase ekspresijos reguliavimą aph-1 (koduojantys &gama sekretazės komponentą) mutantiniai NB. (4) dMyc skatina ląstelių, ypač branduolio, augimą, kad būtų išvengta NB praradimo dėl N slopinimo. Atrodo, kad molekuliniu lygiu N signalizacija reguliuoja dMyc transkripciją, o tai savo ruožtu padidina eIF4E transkripciją. Tokia transkripcijos kaskada ir grįžtamasis dMyc aktyvumo reguliavimas eIF4E gali padėti išlaikyti ir sustiprinti Notch-dMyc-eIF4E molekulinės grandinės aktyvumą. Taigi diferencinis N signalizavimas linijoje gali sukelti skirtingą ląstelių augimo greitį, kuris iš dalies lemia skirtingą ląstelių likimą. Atsižvelgiant į šią sąvoką, eIF4E ir dMyc numušimas sukelia NB ląstelių augimo defektus ir kamieninių ląstelių likimo praradimą (Daina, 2011).

    Nors daugelis signalizacijos takų ir molekulių buvo susiję su kamieninių ląstelių tapatumo palaikymu, klausimas, kaip kamieninė ląstelė praranda savo „kamieną“ ląstelių lygmeniu, lieka menkai suprantamas. Kamieninė ląstelė gali prarasti savo kamieninių ląstelių likimą, įvykusi simetrišką dalijimąsi, kad gautų dvi dukterines ląsteles, kurios abi yra pasiryžusios diferencijuotis arba žūti. Ankstesni tyrimai pateikė intriguojančių užuominų, kad ląstelių augimas ir transliacijos reguliavimas gali turėti įtakos kamieninių ląstelių palaikymui Drosophila kiaušidėse. Išsamios NSC kloninės analizės keliais laiko momentais suteikia tiesioginių įrodymų, kad NSC, turintis sutrikusią N signalizaciją, palaipsniui praras savo tapatybę dėl laipsniško ląstelių augimo lėtėjimo ir ląstelių masės praradimo. Pažymėtina, kad tokio kamieninių ląstelių likimo praradimo galima išvengti, kai ląstelių augimą atkuria dMyc, bet ne Rheb, per didelė ekspresija, o tai rodo reguliuojamo ląstelių augimo, ypač branduolio augimo, funkcinę reikšmę palaikant kamienines ląsteles. Dar svarbiau, kad ši informacija suteikia patarimų, kaip konkrečiai pašalinti naviką sukeliančias kamienines ląsteles. Dabartiniai tyrimai rodo, kad normalios ar piktybinės kamieninės ląstelės turi pasiekti tam tikrą augimo greitį, kad įgytų ir išlaikytų savo kamieną, tikriausiai todėl, kad kamieninei ląstelei augant žemiau tokios ribos, jos proliferacinis pajėgumas tampa per mažas. diferenciaciją skatinančių veiksnių koncentracija tampa per didelė, kad būtų suderinama su kamieninių ląstelių likimo palaikymu. Šią sąvoką atitinka tvirta koreliacija tarp ribosomų baltymų ekspresijos ir ląstelių proliferacijos, taip pat koreliacija tarp NB dydžių sumažėjimo ir diferenciaciją skatinančio faktoriaus Pros arba Ase reguliavimo skirtinguose vystymosi kontekstuose (Daina, 2011). .

    Rezultatai taip pat suteikia naujų įžvalgų apie tai, kaip evoliuciškai išsaugotas trišalis motyvas ir Ncl-1, HT2A ir Lin-41 (TRIM-NHL) domenų baltymai reguliuoja kamieninių ląstelių homeostazę. TRIM-NHL baltymų šeima, kuriai priklauso Brat ir Mei-P26, apima evoliuciškai konservuotus kamieninių ląstelių reguliatorius, kurie užkerta kelią negimdinių kamieninių ląstelių savaiminiam atsinaujinimui slopindami Myc. Tačiau paskesni TRIM-NHL baltymų efektoriai iš esmės nežinomi. Šis tyrimas nustatė eIF4E kaip tokį veiksnį. NB specifinis eIF4E numušimas visiškai slopina drastišką smegenų auglio fenotipą, kurį sukelia Brat praradimas. Įdomu tai, kad šiuo atžvilgiu eIF4E numušimas yra dar efektyvesnis nei dMyc. Buvo pasiūlyta N signalizacija ir Brat veikti lygiagrečiai reguliuojant Drosophila II tipo NB homeostazę. Tačiau molekuliniu lygmeniu iš esmės nežinoma, kaip šių dviejų gana skirtingų kelių reguliavimo panaikinimas sukelia panašius smegenų auglio fenotipus. Rezultatai rodo, kad šie du keliai galiausiai susilieja su dMyc-eIF4E reguliavimo kilpa, kad paskatintų ląstelių augimą ir kamieninių ląstelių likimą. Dėl N per didelio aktyvavimo ir Brat praradimo padidėja eIF4E ir dMyc reguliavimas tranzitą sustiprinančiuose pirmtakuose, pagreitėja jų augimo greitis ir padeda jiems įgyti kamieninių ląstelių likimą. Atsižvelgiant į bendrą eIF4E ir dMyc vaidmenį reguliuojant kamienines ląsteles, buvo įrodyta, kad dalinis eIF4E arba dMyc funkcijos sumažinimas Drosophila kiaušidėse veiksmingai išgelbėja kiaušidžių naviko fenotipą dėl Mei-P26 praradimo. Įrodyta, kad TRIM-NHL šeimos stuburinis narys TRIM32 slopina pelių nervinių progenitorinių ląstelių kamieninių ląstelių likimą, iš dalies degraduodamas Myc. Ar eIF4E veikia kaip paskesnis TRIM32 efektorius, subalansuodamas kamieninių ląstelių savaiminį atsinaujinimą ir diferenciaciją žinduolių audiniuose, laukia tolesnis tyrimas (Song, 2011).

    Transformuotos Drosophila ląstelės išvengia dietos sukelto atsparumo insulinui per signalus be sparnų

    Vėžio ląstelėms reikia per daug maistinių medžiagų, kad palaikytų jų dauginimąsi, tačiau kaip vėžio ląstelės jaučia ir skatina augimą palankiomis maistinėmis sąlygomis, lieka nevisiškai suprantama. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad nutukimas yra įvairių vėžio rūšių rizikos veiksnys. Anksčiau buvo įrodyta, kad Drosophila maitinimas dideliu cukraus kiekiu ne tik nukreipia medžiagų apykaitos defektus, įskaitant nutukimą ir organizmo atsparumą insulinui, bet ir paverčia Ras / Src aktyvuotas ląsteles į agresyvius navikus. Šis tyrimas rodo, kad Ras / Src aktyvuotos ląstelės yra jautrios Hippo signalizacijos kelio trikdžiams. Įrodymai, kad mitybos užuominos suaktyvina druskos indukuojamą kinazę, todėl Ras / Src aktyvuotose ląstelėse sumažėja Hippo kelias. Rezultatas yra nuo Yorkie priklausomas Wingless signalizacijos padidėjimas, pagrindinis tarpininkas, skatinantis dietos sustiprintą Ras / Src naviko atsiradimą kitaip insulinui atsparioje aplinkoje. Naudojant šį mechanizmą, Ras / Src aktyvuotos ląstelės yra išdėstytos taip, kad efektyviai reaguotų į mitybos signalus ir užtikrintų naviko augimą esant daug maistinių medžiagų, įskaitant nutukimą (Hirabayashi, 2015).

    Nutukimo paplitimas visame pasaulyje didėja. Nutukimas veikia viso kūno homeostazę ir yra sunkių sveikatos komplikacijų, įskaitant 2 tipo diabetą ir širdies ir kraujagyslių ligas, rizikos veiksnys. Besikaupę epidemiologiniai įrodymai rodo, kad nutukimas taip pat padidina riziką susirgti kelių rūšių vėžiu. Tačiau mechanizmai, siejantys nutukimą ir vėžį, lieka nevisiškai suprantami. Naudojant Drosophila, buvo sukurta viso gyvūno modelio sistema, skirta tirti ryšį tarp dietos sukelto nutukimo ir vėžio: šis modelis pateikė galimą paaiškinimą, kaip nutukusiems ir insulinui atspariems gyvūnams kyla didesnė naviko progresavimo rizika (Hirabayashi, 2015). .

    Drosophila, maitinama dieta, kurioje yra daug sacharozės (didelė sacharozės kiekis maiste, arba „HDS“), sukėlė nuo cukraus priklausomų medžiagų apykaitos defektų, įskaitant riebalų kaupimąsi (nutukimą), organizmo atsparumą insulinui, hiperglikemiją, hiperinsulinemiją, širdies defektus ir kepenų (riebalų kūno) disfunkcijas. Dėl onkogeninio Ras ir Src aktyvavimo kartu Drosophila akies epitelyje atsirado mažų gerybinių navikų akies epitelyje. Šeriant gyvūnus HDS transformavo Ras/Src aktyvuotas ląsteles iš gerybinių navikų ataugų į agresyvų auglių peraugimą, augliai išplito į kitus kūno regionus (Hirabayashi, 2013). Nors dauguma HDS šertų gyvūnų audinių buvo atsparūs insulinui, Ras / Src aktyvuoti navikai išlaikė jautrumą insulino keliui ir padidino gebėjimą importuoti gliukozę. Tai atspindi padidėjusi insulino receptoriaus (InR) ekspresija, kuri buvo aktyvuota padidinus kanoninį Wingless (Wg) / dWnt signalą, dėl kurio buvo išvengta dietos sukelto atsparumo insulinui Ras / Src aktyvuotose ląstelėse. Ir atvirkščiai, konstituciškai aktyvios insulino receptoriaus izoformos ekspresijos Ras / Src aktyvuotose ląstelėse (InR / Ras / Src) pakako Wg signalizacijai padidinti, skatinant auglio peraugimą gyvūnams, šertiems kontroliniu maistu. Šie rezultatai atskleidė grandinę su pirmyn nukreipimo mechanizmu, kuris nukreipia padidėjusį Wg signalizavimą ir InR ekspresiją konkrečiai Ras / Src aktyvuotose ląstelėse. Per šią grandinę mitogeninis insulino poveikis ne tik išsaugomas, bet ir sustiprinamas Ras / Src aktyvuotose ląstelėse, esant organizmo atsparumui insulinui (Hirabayashi, 2015).

    Šie tyrimai pateikia naujo mechanizmo, kuriuo augliai išvengia atsparumo insulinui, metmenis, tačiau lieka keletas klausimų: (1) kaip Ras/Src aktyvuotos ląstelės jaučia padidėjusį organizmo insulino kiekį, (2) kaip maistinių medžiagų prieinamumas paverčiamas augimo signalais, ir (3) padidinto Wg baltymų kiekio, pagrindinio tarpininko, skatinančio išvengti atsparumo insulinui ir sustiprinančio Ras/Src naviko atsiradimo dėl HDS, priežastis. Šiame tyrime nustatyta, kad Hippo kelio efektorius Yorkie (Yki) yra pagrindinis padidėjusios Wg ekspresijos šaltinis mityba sustiprintuose Ras / Src navikuose. Ras / Src aktyvuotos ląstelės yra jautrios Hippo signalizacijai, ir net nedidelio perturbacijos Hippo kelyje pakanka, kad dominuojantis būtų skatinamas Ras / Src naviko augimas. Pateikti funkciniai įrodymai, kad padidėjęs insulino signalizavimas skatina druskos indukuojamų kinazių (SIK) aktyvumą Ras / Src aktyvuotose ląstelėse, atskleidžiant SIKs-Yki-Wg ašį kaip pagrindinį dietos sustiprintos Ras / Src naviko atsiradimo tarpininką. Šiuo būdu Hippo jautrintos Ras / Src aktyvuotos ląstelės yra tokios, kad efektyviai reaguotų į insulino signalus ir skatintų auglio peraugimą. Šie mechanizmai veikia kaip į priekį nukreipianti kasetė, skatinanti naviko progresavimą esant turtingai mitybai, išvengiant kitaip atsparios insulinui būsenos (Hirabayashi, 2015).

    Anksčiau atliktas darbas parodė, kad Ras / Src aktyvuotos ląstelės išsaugo mitogeninį insulino poveikį esant sisteminiam atsparumui insulinui, kurį sukelia Drosophila maitinimas HDS (Hirabayashi, 2013). Atsparumo insulinui išvengimas Ras / Src aktyvuotose ląstelėse yra nuo Wg priklausomo InR geno ekspresijos padidėjimo pasekmė (Hirabayashi, 2013). Šiame tyrime buvo nustatyta, kad Hippo kelio efektorius Yki yra pagrindinis Wnt ortologo Wg šaltinis dietos sustiprintuose Ras / Src navikuose.Mechaniškai pateikiami funkciniai įrodymai, kad SIK aktyvinimas skatina nuo Yki priklausomą Wg aktyvaciją ir atskleidžia SIK-Yki-Wg-InR ašį kaip pagrindinį signalizacijos kelią, kuris yra atsparumo insulinui išvengimo ir naviko augimo skatinimo dietoje pagrindas. sustiprinti Ras/Src navikai (Hirabayashi, 2015).

    Gyvūnams, šertiems kontroliniu maistu, buvo pastebėtas daugiausia nežymus Yki reporterio aktyvumo padidėjimas ras1G12Vcsk-/- ląstelės. Ankstesnė ataskaita rodo, kad suaktyvėja onkogeninis Ras (ras1G12V) lėmė nedidelį Yki aktyvavimą akies audiniuose. Įrodyta, kad Src aktyvinimas per daug ekspresuojant Drosophila Src ortologą Src64B sukelia autonominį ir nesavarankišką Yki aktyvavimą. Priešingai, skatinant Src aktyvavimą prarandant csk (csk-/-) nepavyko pakelti diap1 išraiška. Rezultatai rodo, kad Yki aktyvinimas yra nauja savybė aktyvuojant Ras plus Src (ras1G12Vcsk-/-). Tačiau šio Yki aktyvavimo lygio nepakako stabiliam Ras / Src aktyvuotų ląstelių auglio augimui skatinti laikantis kontrolinės dietos: Ras / Src aktyvuotos ląstelės buvo palaipsniui pašalinamos iš akies audinio (Hirabayashi, 2013). Tačiau pakako jautrinti Ras / Src aktyvuotas ląsteles prieš Hippo kelio signalus: genetinės kopijos praradimas. pvz- kurio nepakako augimui skatinti – daugiausia skatino Ras/Src aktyvuotų ląstelių auglio augimą net gyvūnams, šertiems kontroliniu maistu. Šie duomenys pateikia įtikinamų įrodymų, kad Ras / Src transformuotos ląstelės yra jautrios Hippo signalams prieš srovę (Hirabayashi, 2015).

    Neseniai buvo įrodyta, kad SIK fosforilina Sav Serine-413, todėl Hippo kompleksas atsiskiria ir Yki aktyvuojamas (Wehr, 2013). SIK reikalingi dieta sustiprintam Ras/Src naviko augimui HDS. Ir atvirkščiai, konstituciškai aktyvuotos SIK izoformos ekspresija buvo pakankama, kad paskatintų Ras / Src naviko peraugimą net ir kontrolinės dietos metu. Žinduolių SIK reguliuoja gliukozė ir insulino signalizacija. Tačiau neseniai paskelbta ataskaita parodė, kad gliukagonas, bet ne insulinas, reguliuoja SIK2 aktyvumą kepenyse. Dabartiniai duomenys rodo, kad padidėjusio insulino signalizacijos pakanka, kad būtų skatinamas SIK aktyvumas per Akt Ras / Src aktyvuotose ląstelėse. Daroma išvada, kad SIK susieja maistinių medžiagų (insulino) prieinamumą su Yki sukeltu atsparumo insulinui vengimu ir naviko augimu, užtikrinant Ras/Src auglio augimą maistinėms medžiagoms palankiomis sąlygomis (Hirabayashi, 2015).

    Rezultatai rodo, kad SIK yra pagrindiniai maistinių medžiagų ir energijos prieinamumo jutikliai Ras / Src navikuose, nes padidėja signalizacija apie insuliną ir dėl to padidėja gliukozės prieinamumas. SIK aktyvumas skatina Ras/Src aktyvuotas ląsteles efektyviai reaguoti į Hippo signalus, taip užtikrinant auglių peraugimą organizmuose, kurie kitu atveju yra atsparūs insulinui. Vienas įdomus klausimas yra tai, ar šis mechanizmas yra svarbus ne tik nutukimo ir vėžio ryšio kontekste: tiek Ras, tiek Src turi pleiotropinį poveikį vystymosi procesams, įskaitant išgyvenimą, proliferaciją, morfogenezę, diferenciaciją ir invaziją, ir šie mechanizmai gali palengvinti šiuos procesus esant maistinėms medžiagoms. palankiomis sąlygomis. Gydymo požiūriu dabartiniai duomenys rodo, kad SIK yra galimi gydymo tikslai. SIK aktyvumo ribojimas naudojant tokius junginius kaip HG-9-91-01 gali nutraukti ryšį tarp onkogenų ir dietos, nukreipiant į pagrindinius naviko progresavimo aspektus, kurie sustiprinami nutukusiems asmenims (Hirabayashi, 2015).

    Bunched ir Madm funkcija pasroviui nuo gumbų sklerozės komplekso, kad reguliuotų žarnyno kamieninių ląstelių augimą Drosophila

    Drosophila suaugusiųjų vidurinėje žarnoje yra žarnyno kamieninių ląstelių, kurios palaiko homeostazę ir taisymą. Šis tyrimas rodo, kad leucino užtrauktuko baltymas Bunched ir adapterio baltymo MLF1 adapterio molekulė (Madm) yra nauji žarnyno kamieninių ląstelių reguliatoriai. MARCM mutantų kloninė analizė ir ląstelių tipui būdingi RNRi atskleidė, kad žarnyno kamieninėse ląstelėse proliferacijai reikalingi Bunched ir Madm. Transgeninė pažymėto Bunched ekspresija parodė citoplazminę lokalizaciją vidurinės žarnos pirmtakuose, o branduolinio lokalizacijos signalo pridėjimas prie Bunched sumažino jo funkciją bendradarbiauti su Madm, kad padidėtų žarnyno kamieninių ląstelių proliferacija. Be to, padidėjęs ląstelių augimas ir 4EBP fosforilinimo fenotipai, kuriuos sukėlė gumbų sklerozės komplekso praradimas arba per didelė Rheb ekspresija, buvo slopinami praradus Bunched arba Madm. Todėl, nors žinduolių Bunched homologas TSC-22 gali reguliuoti transkripciją ir slopinti vėžio ląstelių proliferaciją, šie duomenys rodo modelį, kad Bunched ir Madm funkcionaliai sąveikauja su TOR keliu citoplazmoje, kad reguliuotų augimą ir vėlesnį ląstelių dalijimąsi. žarnyno kamieninės ląstelės (Nie, 2015).

    Suaugusiųjų audinių homeostazę ir regeneraciją paprastai palaiko nuolatinės kamieninės ląstelės. Kamieninių ląstelių sukeliamą homeostazę reguliuojančių mechanizmų išaiškinimas yra svarbus kuriant įvairių ligų gydymo priemones. Žarnynas su greitu ląstelių apykaitos greičiu, kurį palaiko aktyviai proliferuojančios kamieninės ląstelės, yra tvirta audinių homeostazės tyrimo sistema. Pelės žarnyne dvi tarpusavyje besikeičiančios žarnyno kamieninių ląstelių (ISC) populiacijos, pažymėtos Bmi1 ir Lgr5, esančios šalia kriptos pagrindo, gali papildyti įvairių linijų ląsteles išilgai kripto-villio ašies Be to, naujausi duomenys rodo, kad Lgr5+ ląstelės yra pagrindinė kamieninių ląstelių populiacija. ir kad tiesioginiai palikuonys, skirti sekrecinei linijai, tam tikromis sąlygomis gali grįžti į Lgr5+ kamienines ląsteles [6, 7]. Kartu rezultatai rodo anksčiau netikėtą kamieninių ląstelių palaikymo ir diferenciacijos plastiškumą suaugusių žinduolių žarnyne (Nie, 2015).

    Suaugusiųjų Drosophila vidurinėje žarnoje, kuri yra lygiavertė žinduolių skrandžiui ir plonajai žarnai, ISC pasiskirsto tolygiai palei bazinę vienasluoksnio epitelio pusę, kad palaikytų atstatymą. Drosophila vidurinės žarnos ISC priežiūra ir reguliavimas priklauso ir nuo vidinių, ir nuo išorinių veiksnių. Kai vidurinės žarnos ISC dalijasi, jis sukuria atnaujintą ISC ir enteroblastą (EB), kuris nustoja dalytis ir pradeda diferencijuotis. ISC-EB asimetrija nustatoma naudojant Delta-Notch signalizaciją, o atnaujintame ISC Delta suaktyvina Notch signalizaciją naujai suformuotame kaimyniniame EB . Augimo faktoriai, tokie kaip Wingless / Wnt, į insuliną panašūs peptidai, Decapentapleic / BMP, Hedgehog ir EGF receptorių bei JAK-STAT takų ligandai, išskiriami iš aplinkinių ląstelių ir sudaro nišinius signalus, reguliuojančius tiek ISC dalijimąsi, tiek EB diferenciaciją. ISC būdingi veiksniai, įskaitant Myc, Rapamicino taikinį (TOR) ir tuberkuliozės sklerozės kompleksą, koordinuoja ISC augimą ir dalijimąsi. Be to, chromatino modifikatoriai, tokie kaip Osa, Brahma ir Scrawny, veikia ISC, kad reguliuotų Delta ekspresiją arba ISC proliferaciją (Nie, 2015).

    Šiame tyrime pranešama, kad leucino užtrauktuko baltymas Bunched (Bun) ir adapterio baltymo mieloidinės leukemijos faktoriaus 1 adapterio molekulė (Madm) buvo nustatyti kaip esminiai ISC proliferacijos veiksniai. Vienintelis bandelė genominis lokusas generuoja kelis numatytus transkriptus, koduojančius 4 ilgas izoformas BunA, F, G ir P ir 5 trumpas izoformas BunB, C, D, E, H ir O. Pirmasis identifikuotas žinduolių Bun homologas yra TGF ir beta1 stimuliuojamas klonas -22 (TSC-22). Pelės genome keturi skirtingi TSC-22 domeno genai taip pat koduoja kelias trumpas ir ilgas izoformas. Visose Bun ir TSC-22 izoformose yra maždaug 200 aminorūgščių C-galo domenas, kuriame yra konservuota TSC dėžutė ir leucino užtrauktukai. Iš pradžių nustatyta TSC-22 yra trumpa izoforma ir įvairūs tyrimai rodo, kad jis slopina vėžio ląstelių dauginimąsi ir gali veikti kaip transkripcijos reguliatorius. Tuo tarpu Drosophiloje ilgosios bandelės izoformos teigiamai reguliuoja augimą, o trumposios izoformos gali antagonizuoti ilgųjų izoformų funkciją. Transgeninių musių tyrimai taip pat rodo, kad ilgas TSC-22 gali išgelbėti bandelė mutantiniai fenotipai, o trumposios izoformos negali. Šie rezultatai rodo alternatyvų modelį, pagal kurį ilgosios Bun izoformos teigiamai reguliuoja proliferaciją, o trumposios izoformos gali dimerizuotis su ilgomis izoformomis ir slopinti jas (Nie, 2015).

    Madm taip pat gali skatinti augimą. Ilgoji izoforma BunA prisijungia prie Madm per konservuotą motyvą, esantį N gale, kurio nėra trumposiose Bun izoformose. Vis dėlto šio naujojo BunA-Madm komplekso molekulinė funkcija dar turi būti išaiškinta. Šios ataskaitos rezultatai rodo, kad Bun ir Madm moduliuoja gumbinės sklerozės komplekso tikslą – Rapamicino (TOR)-eIF4E surišančio baltymo (4EBP) kelią, kad reguliuotų ISC augimą ir dalijimąsi suaugusiųjų vidurinėje žarnoje (Nie, 2015).

    Ši ataskaita rodo, kad „Bun“ ir „Madm“ iš esmės reikalingi ISC augimui ir dalijimui. Rezultatai rodo modelį, kad Bun ir Madm sudaro kompleksą citoplazmoje, skatindami ląstelių augimą ir dauginimąsi. Įrodymai, patvirtinantys šį modelį, apima pastebėjimą, kad transgeniškai išreikšta Bun lokalizuojasi vidurinės žarnos pirmtakų ląstelių citoplazmoje, panašiai kaip rezultatai, gauti po transfekcijos S2 ląstelėse ir imuninio dažymo akių diskuose. Bun fiziškai ir funkcionaliai sąveikauja su Madm, kuris taip pat buvo pasiūlytas kaip citoplazminio adapterio baltymas. Branduolinio lokalizavimo signalo pridėjimas prie Bun sumažino Bun augimą skatinantį gebėjimą. Nors yra tikimybė, kad šis signalinis peptidas nenuspėjamai pakeis funkcionalumą, aiškinimas, kad Bun paprastai veikia citoplazmoje ir kartu su Madm reguliuoja ISC proliferaciją. Tai skiriasi nuo žinduolių TSC-22, kuris, kaip pranešta, veikia branduolyje (Nie, 2015).

    Atrodo, kad rezultatai prieštarauja ankstesnei publikacijai, kurioje teigiama, kad TSC-22 sustabdo proliferaciją žmogaus gaubtinės žarnos epitelio ląstelių diferenciacijos metu. Tačiau šis akivaizdus prieštaravimas išsprendžiamas, kai atsižvelgiama į didėjančius didelių ir mažų Bun / TSC-22 izoformų skirtingų funkcijų įrodymus. Bun / TSC-22 baltymai turi trumpas ir ilgas izoformas, kurių C-galinėje srityje yra konservuota TSC dėžutė ir leucino užtrauktukai. Prototipinis TSC-22 baltymas, TSC22D1-001, gali veikti kaip transkripcijos reguliatorius ir slopinti vėžio ląstelių proliferaciją, ypač kraujo linijų atveju. Kitas naujausias modelis rodo, kad Drosophila ilgosios Bun izoformos sąveikauja su Madm ir turi augimą skatinančią veiklą, kurią slopina trumposios Bun izoformos. Panašiai, ilgoji izoforma, TSC22D1-002, padidina pelių pieno liaukų proliferaciją, o trumpoji izoforma skatina apoptozę. Nepaskelbtas rezultatas, kad transgeninė BunB ekspresija taip pat turi mažesnę funkciją nei BunA musių žarnyno progenitorinėse ląstelėse, atitinka šį modelį, kuriame didelės izoformos turi skirtingą funkciją, būtent augimo skatinimo funkciją (Nie, 2015).

    Bun arba Madm praradimas gali stipriai slopinti visą augimo stimuliavimą keliais būdais vidurinėje žarnoje, kaip parodyta šioje ataskaitoje. Šie rezultatai rodo, kad Bun ir Madm neveikia konkrečiai viename iš patikrintų signalizacijos būdų, o veikia pagrindiniame procese, reikalingame ląstelių augimui, pavyzdžiui, baltymų sintezei arba baltymų apykaitai. Todėl spėjama, kad Bun ir Madm gali reguliuoti TOR kelią. Šiai idėjai paremti buvo įrodyta, kad bunRNAi arba MadmRNAi veiksmingai slopina gumbų sklerozės komplekso 2RNAi sukeltą ląstelių augimą ir p4EBP fenotipus. Neseniai atliktas genetinio TOR komplekso 1-S6K funkcijos slopinimo S2 ląstelėse tyrimas taip pat rodo, kad Bun ir Madm gali sąveikauti su šiuo keliu. Be to, proteominė Bun ir Madm sąveikaujančių baltymų analizė S2 ląstelėse parodė sąveiką su ribosomų baltymais ir transliacijos iniciacijos faktoriais. Todėl siūlomas modelis, kad Bun ir Madm veiktų gumbų sklerozės komplekso-TOR-4EBP kelyje, kad reguliuotų baltymų sintezę ISC, kad jie augtų, o tai yra būtina ISC proliferacijos sąlyga. Gumbų sklerozės komplekso mutantinių ląstelių augimo fenotipo slopinimas bandelė arba Madm RNAi buvo reikšmingas, bet ne pilnas. Ankstesni dokumentai parodė, kad Bun taip pat sąveikauja su Notch ir EGF keliu kiaušidžių folikulų ląstelėse. Todėl pagal apibrėžimą „Bun“ ir „Madm“ nėra nei 100% būtini, nei apsiriboja TOR keliu. Genetiniai duomenys rodo, kad Bun ir Madm veikia pasroviui nuo gumbų sklerozės komplekso ir prieš 4EBP, tačiau jie taip pat gali veikti lygiagrečiai su TOR kelio komponentais (Nie, 2015).

    ISC, praradusios gumbų sklerozės komplekso funkciją, žymiai padidina ląstelių dydį. Tuo tarpu Bun / Madm per didelė ekspresija padidino ISC dalijimąsi, bet ne ląstelių hipertrofiją. Tiek gumbų sklerozės komplekso praradimas, tiek pernelyg didelė Bun/Madm ekspresija turėtų skatinti ląstelių augimą, tačiau fenotipai pabaigoje skiriasi. Spėjama, kad priežastis yra ta, kad Bun / Madm per daug ekspresuojantys ISC vis dar gali mitozuoti, o gumbų sklerozės komplekso mutantiniai ISC nebesiskirsto, todėl susidaro labai didelės ląstelės. Bun ir Madm per daug ekspresuojančių vidurinių žarnų p-H3+ ir GFP+ ląstelių skaičius žymiai padidėjo, o tai rodo padidėjusį mitozę. Todėl paaiškinimas yra tas, kad Bun ir Madm per didelė ekspresija gali padidinti ląstelių dydį / ląstelių augimą, tačiau kai jie auga iki tam tikro dydžio, jie dalijasi, todėl ląstelės dydis yra gana normalus (Nie, 2015). Madm žinduolių homologo NRBP1 išjungimas gali sukelti trumposios izoformos TSC22D2 kaupimąsi. Padidėjęs Madm / NRBP1 reguliavimas buvo susijęs su prastais klinikiniais rezultatais ir padidėjusiu prostatos vėžio augimu. Tolesnė šiuo modeliu pagrįsta analizė gali atskleisti, ar didelis ilgųjų Bun / TSC22 izoformų santykis su trumpomis izoformomis gali būti susijęs su dideliu Madm aktyvumu ir prastais klinikiniais rezultatais (Nie, 2015).

    Asimetriškai segreguojanti lncRNR kerubas reikalingas kamieninėms ląstelėms paversti piktybinėmis ląstelėmis

    Auglio ląstelės turi savybių, kurių nėra sveikose ląstelėse. Kaip jie tampa nemirtingi ir kaip jų specifines savybes galima panaudoti kovojant su naviko atsiradimu, yra pagrindiniai naviko biologijos klausimai. Šiame tyrime aprašoma ilga nekoduojanti RNR. kerubas (ilga nekoduojanti RNR: CR43283), kuri yra labai reikalinga smegenų auglių vystymuisi Drosophila, bet yra būtina normaliam vystymuisi. Mitozinėse Drosophila nervinėse kamieninėse ląstelėse, kerubas lokalizuojasi ląstelės periferijoje ir atsiskiria į diferencijuojančią dukterinę ląstelę. Navikogenezės metu dediferenciacija kerubas- didelis ląstelių kiekis lemia navikogeninių kamieninių ląstelių susidarymą, kurių kaupiasi neįprastai daug kerubas lygius. kerubas sukuria molekulinį ryšį tarp RNR surišančių baltymų Staufen ir Syncrip. Kadangi Syncrip yra molekulinės mašinos, nurodančios nervinių kamieninių ląstelių laiko tapatumą, dalis, siūloma, kad naviko ląstelės daugintųsi neribotą laiką, nes kerubas kaupimas nebeleidžia jiems užbaigti savo laikinosios neurogenezės programos (Landskron, 2018).

    Visoje gyvūnų karalystėje kamieninės ląstelės aprūpina audinius specializuotomis ląstelėmis. Jie gali tai padaryti, nes turi unikalų gebėjimą atkartoti save (sugebėjimas vadinamas savęs atsinaujinimu) ir tuo pačiu metu generuoti kitas dukterines ląsteles, kurių vystymosi potencialas yra labiau ribotas. Be savo vaidmens audinių homeostazėje, kamieninės ląstelės taip pat buvo susijusios su naviko formavimu. Jie gali virsti vadinamosiomis naviko kamieninėmis ląstelėmis, kurios palaiko naviko augimą neribotą laiką. Mechanizmai, suteikiantys naviko kamieninėms ląstelėms neribotą proliferacijos potencialą, nėra visiškai suprantami (Landskron, 2018).

    Dauguma Drosophila smegenų auglių yra kilę iš vadinamųjų II tipo neuroblastų (NBII). NBII dalijasi asimetriškai į didesnę ląstelę, kuri išlaiko NB charakteristikas, ir mažesnį tarpinį nervinį pirmtaką (INP). Naujai suformuoti nesubrendę INP (iINP) pereina tam tikrus brendimo etapus, kad taptų tranzitą sustiprinančiais brandžiais INP (mINP). Po to mINP dalijasi 3–6, sukuriant vieną mINP ir vieną ganglioninę motininę ląstelę (GMC), kuri savo ruožtu dalijasi į du galutinai besiskiriančius neuronus arba glijos ląsteles (Landskron, 2018).

    Kiekvieno NBII dalijimosi metu ląstelių likimą lemiančių veiksnių rinkinys yra atskiriamas į INP. Tarp jų yra Notch inhibitorius Numb ir TRIM-NHL baltymas smegenų auglys (Brat). Šių ląstelių likimą lemiančių veiksnių praradimas lemia negimdinių NB tipo ląstelių susidarymą diferencijuotų smegenų ląstelių sąskaita. Piktybinių smegenų auglių formavimasis taip pat buvo pastebėtas išeikvojus pasroviui veiksnius, kurie paprastai palaiko INP likimą (Landskron, 2018).

    Dėl šių savybių Drosophila yra laipsniško naviko kamieninių ląstelių savybių įgijimo modeliu. Kada nutirpęs arba vaikpalaikis yra inaktyvuoti, mažesni NBII palikuonys nesugeba nustatyti INP likimo ir iš pradžių patenka į ilgą laikiną ląstelių ciklo sustabdymą. Tik po šio vėlavimo laikotarpio mažesnė ląstelė vėl atauga į NB dydžio ląstelę, kuri įgijo naviko kamieninių ląstelių savybių, todėl ji vadinama naviko neuroblastu (tNB). NBII ir negimdinio tNB negalima atskirti pagal žymenis. Abi ląstelių populiacijos pasižymi savaiminio atsinaujinimo genų ekspresija ir neturi diferenciacijos žymenų, tačiau vis dėlto elgiasi skirtingai. Netrukus po to, kai patenka į lėliukės stadijas, NB nuosekliai sumažina savo ląstelių tūrį su kiekvienu NB dalijimusi, kol jie išeina iš ląstelių ciklo ir diferencijuojasi. Tačiau metamorfozės metu tNB nesitraukia ir toliau daugėja net suaugusių musių smegenyse. Be to, priešingai nei laukinio tipo smegenys, susidariusios naviko smegenys gali būti nuosekliai persodinamos į šeimininko muses daugelį metų, o tai rodo šių navikų nemirtingumą (Landskron, 2018).

    Panašiai, žinduolių homologai nutirpęs ir vaikpalaikis buvo įrodyta, kad jie slopina naviko augimą. Be to, žmogus vaikpalaikis homologas TRIM3 yra išeikvotas 24% gliomų, o NUMB baltymų kiekis yra žymiai sumažintas 55% krūties navikų atvejų. Todėl rezultatai, gauti naudojant šiuos Drosophila navikų modelius, yra labai svarbūs (Landskron, 2018).

    Šiame tyrime buvo naudojamas Drosophila vaikpalaikis naviko modelis, siekiant ištirti, kaip tNB skiriasi nuo jų fiziologinių atitikmenų, NBII. Rezultatai rodo, kad progresavimas link piktybinės būklės yra vidinis procesas vaikpalaikis tNB, kurie nekoreliuoja su laipsnišku DNR pakitimų gavimu. Lervų NB transkripto profiliavimas identifikavo anksčiau neapibūdintą ilgą nekoduojančią (lnc) RNR kerubas kaip labai svarbus navikogenezei, bet iš esmės būtinas NB vystymuisi. Duomenys rodo, kad kerubas yra pirmoji identifikuota lncRNR, kuri mitozės metu asimetriškai atskiriama į INP, kur pradinis aukštas kerubas lygis laikui bėgant mažėja. Praradus vaikpalaikis, tuo mažesnis kerubas- didelis ląstelių kiekis grįžta į negimdinius tNBs, dėl kurių atsiranda navikai su aukšta žievės dalis kerubas. Molekuliniu požiūriu, kerubas palengvina RNR surišančio baltymo Staufen ir vėlyvojo laiko tapatumo faktoriaus Syp prisijungimą ir atitinkamai pririša Syp prie plazmos membranos. Sekinantis kerubas in vaikpalaikis tNBs sukelia Syp išsiskyrimą iš žievės į citoplazmą ir slopina naviko augimą. Šie duomenys leidžia suprasti, kaip asimetrinio ląstelių dalijimosi defektai gali prisidėti prie navikinių požymių įgijimo be DNR pakeitimų (Landskron, 2018).

    Paprastai manoma, kad vėžio ląstelės tampa piktybinėmis ir įgyja replikacinį nemirtingumą, įgydamos genetinius pažeidimus. Keista, tačiau dabartiniai duomenys tai rodo vaikpalaikis navikai nereikalauja papildomų genetinių pakitimų, kad pereitų į nemirtingą būseną. Tai nėra bendras bruožas Drosophila navikų, nes vien genomo nestabilumas gali sukelti navikus Drosophila epitelio ląstelės ir žarnyno kamieninės ląstelės. Tačiau dabartinius rezultatus patvirtina ankstesni eksperimentai, rodantys, kad genomo vientisumo defektai neprisideda prie pirminio naviko susidarymo NB. Panašiai, navikai, kuriuos sukelia epigenetinių reguliatorių praradimas Drosophila sparnų diskai nerodo genomo nestabilumo. Be to, trumpas laikas, kurio reikia nuo inaktyvavimo vaikpalaikis iki visiškai prasiskverbiančio naviko fenotipo susidarymo greičiausiai nepakaktų naviką skatinantiems DNR pakitimams įgyti. Labiau tikėtina, kad didžiulis savaiminio atsinaujinimo pajėgumas ir greitas ląstelių ciklas Drosophila NB reikalauja tik nedidelių pakeitimų, kad būtų patvirtintas piktybinis augimas. Įdomu tai, kad epigenetinė navikogenezė anksčiau buvo aprašyta žmonėms, kai vaikystės smegenų augliai turi tik labai mažą mutacijų greitį ir labai nedaug pasikartojančių DNR pakitimų. Panašūs stebėjimai buvo atlikti dėl leukemijos. Dabartiniai rezultatai gali padėti suprasti epigenetinio naviko formavimosi mechanizmus, kurie šiuo metu žmonėms yra neaiškūs (Landskron, 2018).

    kerubas yra pirmoji aprašyta lncRNR, kuri mitozės metu atsiskiria asimetriškai. Kartą kerubas jungiantis prie RNR surišančio baltymo Staufen patenka į INP citoplazmą, jo lygis laikui bėgant mažėja. Rezultatai rodo, kad nesugebėjimas atskirti kerubas Į diferencijuojančias ląsteles jis kaupiasi tNB. Didėjantis naviko transkripto duomenų kiekis rodo, kad daugybė lncRNR rodo padidėjusį ekspresijos lygį įvairiuose navikų tipuose. Įdomu tai, kad žinduolių homologas kerubasTaip pat buvo aprašyta, kad jungiantis partneris Staufenas asimetriškai lokalizuoja RNR dalijančiose nervų kamieninėse ląstelėse. Taigi, be transkripcijos reguliavimo, asimetrinis lncRNR pasiskirstymas tarp brolių ir seserų ląstelių gali turėti įtakos tokių RNR kaupimuisi žinduolių navikuose (Landskron, 2018).

    Duomenys rodo funkcinį ryšį tarp kerubas ir baltymai, dalyvaujantys laikinųjų nervų kamieninių ląstelių modeliavime. Šis tyrimas, kad tNB išlaiko ankstyvą laiko tapatumo faktorių Imp net vėlyvose lervų stadijose. Tačiau IGF-II mRNR surišantis baltymas (Imp) išraiška vaikpalaikis mutantai yra nevienalyčiai ir tik tNB subpopuliacija išlaiko jauną tapatybę (Landskron, 2018).

    Taip pat buvo aprašytas naviko heterogeniškumas privalumus navikai, kur tik tNB pogrupis palaiko ankstyvųjų laiko veiksnių Imp ir Chinmo ekspresiją. Įdomu tai, kad būtent ši subpopuliacija skatina naviko augimą prospero navikai (Landskron, 2018).

    Atsižvelgiant į tai, genetiniai eksperimentai rodo, kad „atjauninantys“ tNB padidina naviko augimą ir dėl to padidina naviką turinčių musių išgyvenimą, o „senėjanti“ tNB tapatybė turi priešingą poveikį. Nors dar neįrodyta, kad Imp žinduoliai veikia kaip laiko tapatumo genai, jų sureguliuota ekspresija buvo numanoma sergant įvairiais vėžio tipais. Todėl laikinasis NB modeliavimas turi esminį vaidmenį smegenų naviko plitimui Drosophila (Landskron, 2018).

    TNB pogrupis, kuris išlaiko ankstyvą navikų tapatybę, prarandamas a kerubas mutantinis fonas. Tai rodo, kad kerubas pati gali reguliuoti laiko tapatybę. NB ir tNB kerubas reguliuoja Syp lokalizaciją, palengvindamas Syp prisijungimą prie Staufen ir taip įtraukdamas jį į ląstelės žievę. Esant navikams, kurių išeikvota kerubas, Syp daugiausia lokalizuojasi citoplazmoje ir žievėje nebestebima. Kadangi Syp pašalinimas iš tNB padidina naviko augimą ir ankstyvą mirtingumą, šie duomenys rodo, kad kerubas galėtų kontroliuoti laikiną NB tapatybę reguliuodamas Syp lokalizaciją tarpląstelėje (Landskron, 2018).

    Kaip galėtų kerubas reguliuoti Syp funkciją? RNR surišantis baltymas Syp yra transliacijos reguliatorius ir buvo pasiūlyta kontroliuoti mRNR stabilumą. Kadangi žinduolių SYNCRIP/hnRNP Q sąveikauja su lncRNR, kuri slopina vertimą, kerubas gali reguliuoti Syp, kad slopintų arba skatintų tikslinių mRNR pogrupio vertimą. Visų pirma, NBs Syp veikia dviem etapais NB vystymosi metu: Pirma, maždaug 60 valandų po lervų išsiritimo, jis slopina ankstyvus laikinus NB veiksnius, tokius kaip Imp. Antra, pasibaigus NB gyvavimo laikui, Syp skatina diferenciacijos faktoriaus lygį prospero palengvinti NB galutinį ląstelių ciklo išėjimą. Kaip kerubas išeikvojimas vaikpalaikis navikų sukelia sulėtėjusį naviko augimą, gali būti, kad kerubas slopina nuo Syp priklausomą ankstyvojo Imp faktoriaus slopinimą, kuris, kaip rodo šis tyrimas, reikalingas optimaliam naviko augimui. Tačiau kerubas mutantiniai NBII neparodo pakitusio Imp laiko ar ekspresijos vystymosi metu. Pagal vaikpalaikis navikai rodo aukštą žievės kerubas lygius, bet tik NB poaibis išreiškia Imp. Užuot padarius Syp visiškai neaktyvų, siūloma tai padaryti kerubas sumažina Syp gebėjimą skatinti veiksnius, svarbius apriboti NB dauginimąsi. Kaip prospero nėra išreikštas NBII, dar reikia ištirti, kurie Syp taikiniai yra paveikti kerubas (Landskron, 2018).

    Nepaprastai, kerubas mutantai yra gyvybingi, vaisingi ir neturi įtakos NBII linijoms. NBII generuojami neuronai daugiausia integruojasi į suaugusiųjų smegenų struktūrą, vadinamą centriniu kompleksu, kuris yra svarbus lokomotoriniam aktyvumui. Kaip kerubas mutantai rodo normalią geotaksę, lncRNR funkcija atrodo būtina, kad NBII generuotų savo nervinius palikuonis (Landskron, 2018).

    Nepaisant to, konservuotos antrinės RNR struktūros kerubas ir jo konservuotas raiškos modelis kitose Drosophila rūšys rodo, kad ji atlieka funkcinį vaidmenį. Yra keletas galimybių, kodėl fenotipas nepastebimas praradus kerubas. Laukinio tipo museliuose kerubas gali suteikti tvirtumo. Panašus scenarijus buvo pastebėtas embrioniniuose NB, kuriuose Staufenas atsiskiria prospero mRNR į GMC. Nesugebėjimas atskirti prospero mRNR nesukelia fenotipo, bet sustiprina hipomorfiškumą prospero GMC fenotipas. Taigi atskyrimas prospero mRNR padeda Prospero baltymui sukelti GMC likimą. Panašiai, kerubas galėtų veikti kaip atsarginė kopija, kad būtų galima patikimai nustatyti teisingus Syp lygius NBII ir INP. Arba kerubas gali tiksliai sureguliuoti laikinąjį modelį, reguliuodamas Syp citoplazminį baseiną NB. Buvo pasiūlyta didinti Syp lygį, kad būtų galima nustatyti skirtingus laiko langus, kuriuose paeiliui gimsta skirtingi INP ir galiausiai įvairios morfologijos neuronai. Todėl negalima atmesti galimybės, kad Syp lygių pokyčiai lemia subtilius tam tikrų NBII gaminamų neuronų klasių skaičiaus pokyčius, kurie atsiskleidžia tik esant patologinėms sąlygoms, tokioms kaip navikogenezė (Landskron, 2018).

    Šis tyrimas iliustruoja, kaip lncRNR gali kontroliuoti laikinųjų veiksnių tarpląstelinę lokalizaciją. Be laiko NB tapatybės, Syp reguliuoja sinapsinį perdavimą ir motinos RNR lokalizaciją. Nors kerubas nėra išreikštas kiaušidėse ar suaugusiųjų galvose, Staufenas buvo susijęs su šiais procesais, o tai rodo, kad kitos RNR gali veikti panašiai kerubas. Įdomu tai, kad žinduolių Syp homologas hnRNP Q jungiasi su nekoduojančia RNR BC200, kurios reguliavimas naudojamas kaip biomarkeris sergant kiaušidžių, stemplės, krūties ir smegenų vėžiu. Ateityje bus įdomu ištirti, ar mechanizmas nustatytas Drosophila taip pat dalyvauja žinduolių navikogenezėje (Landskron, 2018).

    Drosophila naviko slopinimo genas apsaugo nuo toninio TNF signalo per receptorių N-glikozilinimą

    Drosophila naviko slopinimo genai atskleidė molekulinius kelius, kurie kontroliuoja audinių augimą, tačiau mechanizmai, reguliuojantys mitogeninį signalizavimą, toli gražu nėra suprantami. Šis tyrimas praneša, kad Drosophila GTG navikiniai vaizduotės diskai (tid), kurių fenotipai anksčiau buvo priskirti DnaJ tipo chaperono mutacijoms, iš tikrųjų yra nulemtas N-susijusio glikozilinimo kelio komponento ALG3 praradimo. tid/alg3 Įsivaizduojami diskai rodo audinių augimo ir architektūros defektus, turinčius tiek neoplastinių, tiek hiperplastinių mutantų savybių. Naviko augimą skatina slopinamas Hippo signalizavimas, kurį sukelia per didelis Jun N-galinės kinazės (JNK) aktyvumas. Negimdinį JNK aktyvavimą sukelia nenormalus vieno baltymo, musių naviko nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriaus homologo Grindelwald glikozilinimas, dėl kurio padidėja prisijungimas prie nuolat cirkuliuojančio TNF. Šie rezultatai rodo, kad N-susietas glikozilinimas nustato TNF receptorių signalizacijos slenkstį, modifikuodamas ligandų ir receptorių sąveiką, ir kad ląstelės gali pakeisti šią modifikaciją, kad tinkamai reaguotų į fiziologinius signalus (de Vreede, 2018).

    Tumorogenezę galiausiai lemia nereguliuojamas ląstelių signalizavimas, skatinantis nekontroliuojamą proliferaciją. Todėl gyvūnų plitimą reguliuojantys signalizacijos keliai paprastai yra griežtai kontroliuojami, kad būtų išvengta nenormalaus augimo. Pagrindinis signalizacijos reguliavimo mechanizmas yra ribotas ligando prieinamumas, nors receptorių lygius taip pat galima reguliuoti, kaip ir receptorių prieinamumą plazmos membranoje ar net jo poliarizuotą lokalizaciją. Visiškas mechanizmų, ribojančių mitogeninį signalizavimą, supratimas yra svarbus tiek pagrindinių biologijos, tiek vėžio tyrimų tikslas (de Vreede, 2018).

    Didelė įžvalga apie augimo reguliavimą atsirado atlikus modelių organizmų, tokių kaip Drosophila melanogaster, tyrimus. Pavyzdžiui, Drosophila tyrimai atskleidė pagrindinius receptorių tirozino kinazės signalizacijos veiksmus ir atskleidė ląstelių konkurencijos reiškinį. Papildoma įžvalga apie augimo reguliavimo mechanizmus gauta iš musių navikų slopinimo genų (TSG) analizės. Vienos musės GTG sutrikdymo pakanka, kad lervos epitelio organai, vadinami vaizduotės diskais, išplistų. Pradiniai genetiniai ekranai nustatė kelias musių GTG klases. Neoplastinės GTG (diskai didelės, mirtinos milžiniškos lervos, ir rašinėti) atskleidė glaudų ryšį tarp ląstelių poliškumo ir ląstelių proliferacijos kontrolės – principo, taip pat aktualaus ir sergant žmogaus vėžiu. Hiperplastinės GTG, įskaitant begemotas, karpos, ir Salvadoras, atskleidė naują Hippo (Hpo) signalo perdavimo kelią, kuris dabar pripažįstamas kaip konservuotas augimo kontrolės mechanizmas. Dar mažiau žinomi Drosophila GTG, tokie kaip mirtini milžiniški diskai pademonstravo svarbias biologines koncepcijas (de Vreede, 2018).

    Vienas klasikinis Drosophila GTG, kuris lieka nepakankamai ištirtas navikiniai vaizduotės diskai (tid). Įsivaizduojami diskai tid homozigotinės lervos išsivysto į peraugusias mases. Genetinis kartografavimas ir citogenetinės analizės priskyrė šį fenotipą konservuoto DnaJ šeimos molekulinio chaperono praradimui. Buvo pateikti žinduolių homologo hTid-1 naviką slopinantys įrodymai. Tačiau tikslus molekulinis mechanizmas, per kurį tid gali reguliuoti ląstelių ir audinių proliferaciją, lieka paslaptinga (de Vreede, 2018 ir jame esančios nuorodos).

    Šis tyrimas praneša, kad tid genas buvo klonuotas neteisingai. Nenormalus ląstelių proliferacija Drosophila mutante kyla ne dėl DnaJ homologo sutrikimų, o dėl gretimo geno, koduojančio manoziltransferazę ALG3, dalyvaujančią N-susietame glikozilinime. Peraugimas į tid/ALG3 mutantus sukelia klaidingas vieno transmembraninio baltymo, Drosophila naviko nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriaus homologo Grindelwald glikozilinimas, dėl kurio pasroviui suaktyvėja Jun N-galinė kinazė (JNK) ir inaktyvuojamas augimą slopinantis Hpo kelias. . Rezultatai rodo, kad ši potransliacinė modifikacija moduliuoja ligandų ir receptorių afinitetą TNF receptorių (TNFR) kelyje ir taip suteikia reguliavimo mechanizmą, nustatantį dinamišką JNK tarpininkaujamo streso signalizacijos ir augimo kontrolės slenkstį (de Vreede, 2018).

    Šis tyrimas parodė, kad klasikinių Drosophila GTG auglių vaizduotės diskų mutacijos (tid) sutrikdo ALG3 homologą CG4084, pakeisdamas su lipidais susietą biosintezės kelią, kuris generuoja oligosacharidus baltymų N susietam glikozilinimui. Nors pakitęs glikozilinimas paveikia daugelį baltymų ir gali sukelti nesulenktą baltymų atsaką (UPR), šiame tyrime nustatyta, kad Alg3 augimo kontrolės fenotipas gali būti priskirtas vienam tikslui ir vienam mechanizmui. Šis taikinys yra Drosophila TNFR homologas, kurį reikia tinkamai modifikuoti vienoje ekstraląstelinėje vietoje, kad būtų išvengta netinkamo TNF prisijungimo, vėlesnio JNK aktyvavimo ir Yki sukelto per didelio proliferacijos. Teigiama, kad N-glikozilinimas gali veikti kaip mechanizmas, moduliuojantis JNK signalizaciją reaguojant į ląstelių įtempius (de Vreede, 2018).

    The alg3 mutacijos iš pradžių buvo nustatytos dėl jų peraugimo fenotipo vaizduotės diskuose. Kaip ir daugumą kitų Drosophila GTG, šį fenotipą sukelia Hpo reguliuojamos Yki aktyvacijos pokyčiai, tačiau alg3 mutantai skiriasi tiek reguliavimu prieš srovę, tiek pasroviui. Pagrindinių Hpo signalizacijos komponentų mutacijos sukelia greitą disko ląstelių dauginimąsi, o lėtą jų augimą alg3 mutantinis audinys panašus į neoplastinių GTG. Nepaisant to, STAT kelias, kuris yra pagrindinis mitogeninis efektorius neoplastiniuose mutantuose, nėra padidėjęs alg3 audinių. Prieš srovę, nuo JNK priklausomas Yki aktyvumas matomas abiejuose alg3 ir neoplastiniai mutantai. Tačiau buvo pasiūlyta, kad JNK aktyvacija neoplastiniuose mutantuose įvyktų per nuo ligandų nepriklausomą Grnd aktyvaciją, kurią sukelia apikobazinio poliškumo pasikeitimas, arba per nuo Grnd nepriklausomus mechanizmus. Į alg3 mutantų, poliškumas yra nepažeistas, o peraugimas visiškai priklauso nuo Grnd-Egr ašies, ypač nuo padidėjusio klaidingai glikozilinto Grnd jautrumo endokrininei Egr. Taigi, atrodo, kad pakitusio N-glikozilinimo sukeltas TNFR signalizavimas apibrėžia skirtingas pasekmes Hpo tarpininkaujamai augimo kontrolei (de Vreede, 2018).

    Nors šiame tyrime biocheminis afinitetas nebuvo tiesiogiai išbandytas, duomenys atitinka modelį, kuriame TNF surišimo savybes tiesiogiai reguliuoja TNFR glikozilinimas. Dalinis arba visiškas glikano pašalinimas N63, esantis prie ligandų surišimo Grnd domene, padidina surištą Egr, o tai rodo, kad N-glikozilinimas paprastai riboja Grnd įsitraukimą ir signalizaciją pasroviui. Drosophila lervose Egr yra nuolat transkribuojamas riebaliniame kūne, kad išsiskirtų į hemolimfą, maudydamas Grnd ekspresuojančius audinius, įskaitant vaizduotės diskus ir IPC ligande. Rezultatai rodo, kad tinkamas Grnd N-glikozilinimas nustato slenkstį, kuris normaliomis aplinkybėmis užkerta kelią toniniam signalizavimui šiuose ir kituose audiniuose. Tai kelia intriguojančią galimybę, kad ląstelių autonominiai N-glikozilinimo pokyčiai, galbūt sukelti streso įvesties, gali moduliuoti ligandų afinitetą, leidžiantį greitai ir vietiškai reaguoti į šį endokrininį signalą skirtingomis fiziologinėmis sąlygomis (de Vreede, 2018).

    Čia siūlomas Grnd ligando surišimo moduliavimas pakartoja Notch reguliavimą glikoziltransferazės Fringe. Tačiau privalomas Alg3 vaidmuo visoje N-glikano sintezėje iš esmės skiriasi nuo Fringe'o substratui būdingo tam tikro O-glikano kūrimo. Notch atveju specifiniai cukraus likučiai, pridedami Fringe, keičia receptorių selektyvumą vienam ligandui, palyginti su kitam. Kadangi nenormalus arba neįvykęs Grnd N-glikozilinimas padidina ligandų surišimą ir negimdinį signalizavimą, šiuo metu nėra įrodymų apie specifines glikano struktūras, moduliuojančias ligando-receptoriaus sąsają. Ar glikanas galėtų sudaryti paprastą sterinę kliūtį ligandų surišimui, ar gali jį reguliuoti sudėtingesnėmis sąveikomis, lauks struktūriniai tyrimai (de Vreede, 2018).

    Grnd demonstruoja stiprią homologiją su stuburiniais TNFR šeimos nariais savo tarpląsteliniame TNF surišimo domene, nors signalizacija pasroviui musėje daugiausia veikia per JNK, priešingai nei žinduolių homologai, kurie taip pat signalizuoja per branduolinį faktorių &kappaB (NF-&kappaB), p38 ir kaspazes. . Iš 29 žinduolių TNFR superšeimos narių mažiausiai septyni numatė N-glikozilinimo vietas savo tarpląsteliniuose domenuose. Kelios iš šių vietų buvo ištirtos, o jų siūlomi vaidmenys skiriasi nuo signalizacijos skatinimo iki jo slopinimo arba funkcionalumo neutralumo. Dabartiniai rezultatai skatina analizuoti receptorius BCMA ir DR4, kurie yra glaudžiai susiję su Grnd ir kurių kiekviena numatoma N-glikozilinimo vieta yra analogiškoje ligandų surišimo domeno vietoje (de Vreede, 2018 ir nuorodos jame).

    Aukščiau pateikti duomenys, kuriuose pabrėžiamas naujas TNF signalizacijos suvaržymo mechanizmas, užsimena apie kelių žmonių ligų patogeninius mechanizmus. Pakitęs glikozilinimas tampa dažnu vėžio požymiu, kuriame vis dažniau dalyvauja JNK signalizacija. Be to, mutacijos žmogaus TNFR1 tarpląsteliniame domene, įskaitant numatomas N-glikozilinimo vietas, gali sukelti autouždegiminę ligą TRAPS (su TNFR susijusį periodinį sindromą). Kadangi klaidingas Grnd aktyvinimas in alg3 mutantai yra panašūs į autouždegiminį atsaką, defektinis N-glikozilinimas gali būti papildomas hiperaktyvaus TNFR1 signalizacijos mechanizmas. Galiausiai, mutacijos N-glikozilinimo kelio fermentuose, įskaitant Alg3, sukelia recesyvias genetines ligas, vadinamas I tipo įgimtais glikozilinimo sutrikimais (CDG-I). CDG pacientams pasireiškia įvairūs prastai apibūdinti simptomai, susiję su keliais organais, o CDG etiologija iš esmės nežinoma. Pakeitusio uždegiminio TNFR / JNK signalizacijos radimas analogiškuose musių mutantuose suteikia naują tyrimo būdą (de Vreede, 2018).

    Warburg efekto metabolizmas skatina neoplaziją Drosophila genetiniame epitelio vėžio modelyje

    Vėžys vystosi sudėtingame mutaciniame kraštovaizdyje. Genetiniai naviko formavimosi modeliai buvo naudojami siekiant ištirti, kaip mutacijų deriniai bendradarbiauja skatinant naviko formavimąsi in vivo . Šis tyrimas nustatė, kad laktato dehidrogenazė (LDH), pagrindinis Warburg efekto metabolizmo fermentas, yra bendradarbiavimo veiksnys, kuris yra būtinas ir pakankamas epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) sukeltai epitelio neoplazijai ir metastazėms Drosophila modelyje. LDH yra reguliuojamas perėjimo nuo hiperplazijos prie neoplazijos metu, o neoplazijai užkertamas kelias LDH išeikvojimu. Padidėjęs LDH pakanka šiam perėjimui paskatinti.Pažymėtina, kad genetinių pakitimų, kurie padidina gliukozės srautą, arba daug cukraus turinčios dietos taip pat pakanka, kad būtų skatinama EGFR sukelta neoplazija, ir tai priklauso nuo LDH aktyvumo. Šis tyrimas pateikia įrodymų, kad padidėjusi LDHA ekspresija skatina transformuotą fenotipą žmogaus pirminės krūties ląstelių kultūros modelyje. Be to, viešai prieinamų vėžio duomenų analizė parodė padidėjusio EGFR ir LDHA aktyvumo sinergiją, susijusią su blogais klinikiniais rezultatais sergant daugeliu žmonių vėžio atvejų. Paprastai manoma, kad pakitęs metabolizmas yra įgalinantis požymis, pagreitinantis vėžio ląstelių dauginimąsi. Šios išvados rodo, kad cukraus metabolizmas gali turėti svarbesnį vaidmenį skatinant neoplaziją, nei buvo įvertinta anksčiau (Eichenlaub, 2018).

    Vėžys vystosi sudėtingame mutaciniame kraštovaizdyje. Atskiri navikai turi šimtus, net tūkstančius mutacijų. Tam tikri navikų tipai turi identifikuojamus parašus, kuriuos sudaro nedidelis santykinai įprastų „vairuotojo“ mutacijų skaičius. Mutacijų spektras gali skirtis skirtinguose bet kurio naviko regionuose, o tai rodo klonų heterogeniškumą. Šis nevienalytiškumas kelia iššūkį nustatyti, kurie iš daugelio mutacijų pokyčių prisideda prie ligos (Eichenlaub, 2018).

    Genetiniai naviko formavimosi modeliai buvo naudojami siekiant ištirti, kaip mutacijų deriniai gali bendradarbiauti skatinant neoplaziją. Pernelyg didelis epidermio augimo faktoriaus (EGF) receptorių aktyvumas yra priežastiniu ryšiu susijęs su daugeliu epitelio vėžio formų, įskaitant krūties vėžį. Drosophila naviko modeliuose EGF receptorių (EGFR) per didelė ekspresija skatina hiperplastinį augimą, tačiau audinys paprastai neprogresuoja į neoplaziją. Kartu su papildomais genetiniais pokyčiais, hiperplaziniai įsivaizduojamo disko audiniai gali patirti neoplastinę transformaciją ir metastazes. Įdomu tai, kad specifiniai genetiniai deriniai sukuria navikus su skirtingomis fenotipinėmis savybėmis, o tai rodo, kad šie modeliai gali suteikti galimybę ištirti specifinius vėžio fenotipus (Eichenlaub, 2018).

    Vis daugiau įrodymų rodo ryšį tarp pakitusios cukraus apykaitos ir vėžio rizikos. Vėžio ląstelėse gliukozės metabolizmas pereina nuo piruvato naudojimo oksidaciniam fosforilinimui, o laktatas naudojamas aerobinėje glikolizėje (Warburgo efektas). Laktato dehidrogenazės fermentas vaidina pagrindinį vaidmenį pereinant prie Warburg metabolizmo. Manoma, kad pakitęs metabolizmas padidina vėžinių ląstelių augimo potencialą, nukreipdamas gliukozę į statybinius blokus, skirtus padidinti biomasę aminorūgščių pavidalu, o tai sumažina ATP gamybos efektyvumą per trikarboksirūgšties (TCA) ciklą. Laktato dehidrogenazės (LDH) išeikvojimas gali sumažinti navikogenezę sergant EGFR (Neu) priklausomu krūties vėžiu, taip pat c-Myc sukeltą transformaciją, o tai rodo svarbų šio metabolinio poslinkio vaidmenį. Nustatyta, kad Drosophila naviko modelyje LDH buvo sureguliuotas dėl per didelio aktyvuoto kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) arba trombocitų kilmės augimo faktoriaus (PDGF) receptoriaus Pvr ekspresijos, tačiau jo indėlis į naviko formavimąsi nebuvo įvertintas. Šioje ataskaitoje nustatyta, kad LDH yra bendradarbiaujantis veiksnys, kuris yra būtinas ir pakankamas EGFR sukeltai epitelio neoplazijai in vivo. Genetinių pakitimų, kurie padidina gliukozės srautą arba daug cukraus turinčios dietos, pakako EGFR sukeltai neoplazijai skatinti, ir tai priklauso nuo LDH. Šie atradimai rodo, kad Warburg efekto metabolizmas gali turėti svarbesnį vaidmenį skatinant neoplaziją, nei buvo įvertinta anksčiau (Eichenlaub, 2018).

    Šis tyrimas rodo, kad per didelė LDH ekspresija yra pakankama neoplazijai sukelti kartu su EGFR ekspresija. Per didelis LDHA ekspresija žmogaus pirminiame krūties vėžio ląstelių modelyje paskatino labiau transformuotą ląstelių fenotipą. Galimą sinergijos tarp didelio LDH svarbą esant aukštam EGFR aktyvumui sergant žmogaus vėžiu patvirtina vėžio genomo atlaso (TCGA) duomenų rinkinių analizė: įrodymai, kad pacientams, kurių LDHA aktyvumas didesnis ir EGFR aktyvumas didesnis, krūties vėžys progresuoja anksčiau. , sarkoma ir žemesnio laipsnio gliomos. Šis poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai abu veiksniai pasireiškė kartu, o tai rodo sinergiją tarp EGFR aktyvumo ir metabolinio poslinkio link aerobinės glikolizės (Eichenlaub, 2018).

    Kitas tyrimas pranešė, kad LDHA padidėjimas galėjo paskatinti EMT ir invaziškumą sergant inkstų skaidrių ląstelių karcinoma (ccRCC) ir kad LDH aktyvumo blokavimas gali slopinti šiuos fenotipus, taip pat ccRCC metastazes ksenografuose. Nors TCGA ccRCC duomenyse nebuvo rasta vien LDHA poveikio ar LDHA/EGFR sinergijos įrodymų, šie atradimai nusipelno daugiau dėmesio (Eichenlaub, 2018).

    Šiame tyrime pateikti stebėjimai įrodo, kad padidėjęs cukraus srautas, tiek su maistu, tiek dėl padidėjusios absorbcijos, gali paskatinti EGFR ekspresuojančio epitelio audinio neoplastinę transformaciją. Atrodo, kad pagrindiniai metaboliniai pokyčiai sukelia šiuos efektus per laktato šuntą, nes didelio cukraus poveikis buvo panaikintas sumažinus LDH ekspresijos lygį audinyje. Keletas naujausių tyrimų pradėjo susieti padidėjusį cukraus srautą su metastazavusiu fenotipu. Kartu su dabartinėmis išvadomis šie tyrimai gali suteikti molekulinę sistemą, leidžiančią geriau suprasti dietos, nutukimo ir vėžio ryšius, ir padėti atrinkti pacientų populiacijas, kurioms ateityje gali būti naudingi terapiniai agentai, nukreipti į laktato dehidrogenazės aktyvumą (Eichenlaub, 2018).

    Ligandas Sas ir jo receptorius PTP10D skatina naviko slopinimo ląstelių konkurenciją

    Normalios epitelio ląstelės dažnai turi priešnavikinį poveikį šalia esančioms onkogeninėms ląstelėms. Viduje konors Drosophila vaizduotės epitelis, onkogeninių ląstelių klonai su apiko-bazinio poliškumo genų funkcinėmis mutacijomis rašinėti arba diskai dideli yra aktyviai pašalinami dėl ląstelių konkurencijos, kai juos supa laukinio tipo ląstelės. Nors c-Jun N-galinės kinazės (JNK) signalizacija atlieka lemiamą vaidmenį pašalinant ląsteles, pradinis įvykis, įvykęs normalių ląstelių ir ląstelių, kurių poliškumo trūkumas, sąsajoje, anksčiau nebuvo nustatytas. Per genetinį ekraną Drosophila, šiame tyrime nustatyta, kad ligandas Sas ir receptoriaus tipo tirozino fosfatazė PTP10D yra ląstelės paviršiaus ligando-receptorių sistema, skatinanti naviką slopinančių ląstelių konkurenciją. Laukinio tipo „nugalėtojo“ ir „pralaimėtojo“ klonų, kuriems trūksta poliškumo, sąsajoje, nugalėtojos ląstelės perkelia Sas į šoninį ląstelės paviršių, o pralaimėjusios ląstelės perkelia PTP10D ten. Tai veda prie Sas-PTP10D signalizacijos trans-aktyvavimo nevykėlių ląstelėse, o tai riboja EGFR signalizaciją ir taip įgalina padidėjusį JNK signalizavimą nevykusiose ląstelėse, sukeldamas ląstelių pašalinimą. Nesant Sas-PTP10D, padidėjęs EGFR signalizavimas nevykusiose ląstelėse pakeičia JNK vaidmenį iš proapoptozinio į proproliferacinį inaktyvuodamas Hippo kelią ir taip paskatindamas poliškumo stokojančių ląstelių augimą. Šie atradimai atskleidžia mechanizmą, kuriuo normalios epitelio ląstelės atpažįsta onkogeninio poliškumo trūkumus turinčius kaimynus, kad paskatintų ląstelių konkurenciją (Yamamoto, 2017).

    Normalios epitelio ląstelės turi vidinį naviko slopinimo mechanizmą prieš onkogeninius kaimynus. Pavyzdžiui, šunų inkstų ląstelių kultūrose ir zebrafinių embrionuose onkogeninės ląstelės, aktyvinančios Ras arba Src, pašalinamos iš epitelio monosluoksnio, kai yra apsuptos normalių ląstelių. Panašiai, Drosophila imaginaliniame epitelyje, onkogeninės poliškumo stokos ląstelės, kurios mutuoja rašyti (scrib) arba diskai dideli (dlg1 toliau dlg) pašalinami iš audinio, kai juos supa laukinio tipo ląstelės. Pašalinus šias aplinkines laukinio tipo ląsteles, ląstelių pašalinimas panaikinamas ir leidžia raštas - Mutantinių ląstelių funkcijos praradimas, kad šis nuo konteksto priklausomas ląstelių pašalinimas per daug išaugtų, yra laikomas ląstelių konkurencija. Genetiniai Drosophila tyrimai atskleidė, kad šią naviką slopinančių ląstelių konkurenciją skatina nuo JNK priklausoma ląstelių mirtis, kurią sukelia Drosophila naviko nekrozės faktorius (TNF) Eiger. Tačiau pradinis mechanizmas, pagal kurį normalios epitelio ląstelės atpažįsta netoliese esančias ląsteles, kurių poliškumo trūkumas skatina ląstelių konkurenciją, liko nežinomos (Yamamoto, 2017).

    Norint ištirti pradinį įvykį, įvykusį normalių ląstelių ir onkogeninio poliškumo stokojančių ląstelių sąsajoje, Drosofiloje buvo atliktas etilo metansulfonato (EMS) pagrindu atliktas genų, reikalingų laukinio tipo „laimėtojams“, kad būtų pašalintas gretimas poliškumas. deficitiniai „pralaimėtojai“. Akies įsivaizduojamas epitelis, homozigotinio mutanto klonai raštas -/- pašalinami, kai juos supa laukinio tipo audiniai. Pašalinimas raštas -/- klonai taip pat matomi suaugusiųjų akyse. Naudojant FLP/FRT tarpininkaujamą genetinės mozaikos techniką, EMS sukeltos homozigotinės mutacijos buvo sukeltos tik laukinio tipo nugalėtojams ir tikrinamos dėl mutacijų, kurios sukėlė pašalinimas-defektuotas (laukas) fenotipas kaimynystėje raštas - nevykėliai. Tarp 7 490 sukurtų mutantų padermių keturi yra pašalinami mutantai, kurių trūkumas (laukas-4, laukas-6, laukas-7, ir laukas-8), kurios pateko į tą pačią mirtino komplemento grupę. Klonai raštas - ląstelės, apsuptos laukas-4 klonai nebebuvo pašalinami, o tvirtai išaugo akies diske ir išgyveno į suaugusiųjų audinius, sukeldami būdingą melanizacijos fenotipą. Visų pirma, klonai laukas-4, laukas-6, laukas-7, arba laukas-8 ląstelės neparodė nei savo augimo trūkumo, nei slopinančio poveikio gretimų laukinio tipo audinių augimui. Taigi, papildymo grupė laukas-4/6/7/8 turi geno, reikalingo kaimyniniam pašalinimui, mutacijų raštas - klonai (Yamamoto, 2017).

    Naudojant daugybę chromosomų trūkumo linijų ir vėlesnį cDNR sekos nustatymą, nesąmoninga mutacija geno koduojančiame regione įstrigęs antroje vietoje (sas) buvo nustatytas laukas-4 mutantinė padermė. Užkoduota sas yra ląstelės paviršiaus ligando baltymas, turintis du ekstraląstelinius domenus – von Willebrand faktoriaus C tipo (VWC) ir 3 tipo fibronektino (FN3) domenus, taip pat transmembraninį domeną. Sas reikalingas tinkamam aksonų valdymui nervų sistemoje, tačiau jo fiziologinis vaidmuo epitelyje nežinomas. Saso išraiška iš tikrųjų buvo pasiklydusi laukas-4 klonai, bet negimdinė Sas išraiška viduje laukas-4 aplinkiniai klonai raštas -/- klonai pakeitė eliminacijos defektų turintį fenotipą. Be to, Sas numušimas aplinkinėse ląstelėse raštas -/- klonai nukopijavo pašalinimo defektų turintį fenotipą, panašus pašalinimo defektų turintis fenotipas taip pat atsirado po Sas numušimo ląstelėse, supančiose dlg -/- mutantiniai akių disko klonai. Šie duomenys atskleidžia, kad ląstelės paviršiaus ligandas Sas reikalingas normalioms epitelio ląstelėms pašalinti kaimynines ląsteles, kuriose trūksta poliškumo (Yamamoto, 2017).

    Tada buvo bandoma suprasti mechanizmą, kuriuo Sas skatina netoliese esančių ląstelių pašalinimą. Sas paprastai yra lokalizuotas epitelio ląstelių viršūniniame paviršiuje. Tačiau šiame tyrime nustatyta, kad Sas persikėlė į šoninį ląstelės paviršių, būtent ties sąsaja tarp laukinio tipo ir raštas -/- arba dlg -/- klonai. Šis Sas perkėlimas klono sąsajoje taip pat buvo pastebėtas tarp laukinio tipo ir raštas -/- sas -/- dvigubi mutantiniai klonai, o tai rodo, kad Sas baltymas, kuris kaupiasi klono sąsajoje, yra gautas iš aplinkinių laukinio tipo ląstelių (Yamamoto, 2017).

    Faktas, kad normalios epitelio ląstelės perkelia Sas į šoną, kad pašalintų kaimynines onkogenines ląsteles, rodo, kad normalios ląstelės perduoda signalą šioms ląstelėms per Sas ląstelių paviršiaus receptorių. Buvo bandoma identifikuoti Sas receptorių, išreikštą poliškumo trūkumo ląstelėse. Buvo pranešta, kad PTP10D, receptoriaus tipo tirozino fosfatazė (RPTP), sąveikauja ir veikia su Sas išilginio aksono valdymo metu Drosophila nervų sistemoje ir kad Sas-PTP10D trans-signalizacija vyksta per glijos ir neuronų ryšį. Todėl buvo manoma, kad PTP10D ir (arba) kiti RPTP buvo stiprūs kandidatai į Sas receptorių įsivaizduojamame epitelyje. Atsižvelgiant į tai, kad du tarpląsteliniai Sas domenai, VWC ir FN3, gali sudaryti homofilinę sąveiką su tais pačiais kitų baltymų domenais ir kad FN3 yra domenas, kurį dažniausiai dalijasi RPTP, buvo patikrintos trisdešimt dvi RNR trukdžių (RNRi) musių padermės, kurių taikinys yra Drosophila transmembraniniai baltymai, turintys VWC arba FN3 domenus. Tik viena RNRi linija, nukreipta į PTP10D, nukopijavo sunkius pašalinimo defektų ir melanizacijos fenotipus, kai buvo išreikšta raštas -/- arba dlg -/- mutantiniai klonai. Kaip ir Sas, PTP10D buvo perkeltas į sąsają tarp raštas -/- ir laukinio tipo klonai, tuo tarpu jis paprastai lokalizuotas epitelio ląstelių viršūniniame paviršiuje. Šis šoninis PTP10D kaupimasis buvo beveik pašalintas, kai PTP10D-RNR buvo išreikštas raštas -/- klonai, o tai rodo, kad PTP10D, besikaupiantis klono sąsajoje, kyla iš raštas -/- mutantines ląsteles. Be to, imuninio dažymo analizė raštas -/- sas -/- dvigubi mutantiniai klonai parodė, kad Sas ir PTP10D yra greta vienas kito kaimyninėse ląstelėse. Pažymėtina, kad Sas ir PTP10D šoninis perkėlimas klono sąsajoje taip pat buvo pastebėtas neoplastiniams nefunkciniams naviko slopinimo mutantams. vps25 -/- , išsiveržė -/- arba Rab5DN ekspresuojančios ląstelės, kurios visos pašalinamos kaip ląstelių konkurencijos pralaimėtojos, kai yra apsuptos laukinio tipo ląstelių, tačiau toks perkėlimas nebuvo pastebėtas dėl neoplastinio poliškumo. žvaigždžių dulkės -/- arba trupiniai -/- mutantai. Šie duomenys rodo, kad, reaguodamos į neoplastinių poliškumo trūkumų turinčių ląstelių atsiradimą, gretimos normalios ląstelės perkelia Sas į šoną, o netoliese esančios ląstelės, kurių poliškumo trūkumas, perkelia PTP10D į šoną, tokiu būdu pašalindamos poliškumo stokojančias ląsteles per transaktyvuotą Sas-PTP10D signalizaciją (Yamamoto). , 2017).

    Toliau buvo ištirtas mechanizmas, kuriuo Sas-PTP10D signalizacija pašalina poliškumo stokojančias ląsteles. Anksčiau buvo įrodyta, kad Eiger-JNK signalizacijos aktyvinimas ląstelėse, kuriose trūksta poliškumo, yra būtinas norint juos pašalinti. Todėl galimas mechanizmas, kuriuo PTP10D numušimas raštas -/- Klonai sukelia pašalinimo defektų fenotipą dėl JNK signalizacijos slopinimo. Tačiau JNK signalizacija vis dar buvo stipriai suaktyvinta raštas -/- klonai, ekspresuojantys PTP10D-RNAi, įvertinus JNK taikiniu MMP1. Tai rodo, kad PTP10D praradimas skatina vieną ar daugiau tarpląstelinių signalizacijos įvykių, kurie sukelia pašalinimo defektų fenotipą, esant JNK aktyvacijai. Stiprus kandidatas į šį signalizacijos įvykį yra Ras signalizacijos aktyvinimas, nes JNK paverčiamas iš proapoptotinio į augimą skatinantį esant Ras aktyvacijai. Pažymėtina, kad buvo pranešta, kad PTP10D ir jo žinduolių ortologas PTPRJ (taip pat žinomas kaip DEP1/CD148/SCC1/RPTPeta) neigiamai reguliuoja epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) signalizaciją, tiesiogiai defosforilindami EGFR tarpląstelinį tirozino kinazės domeną. Šiame tyrime nustatyta, kad EGFR paprastai lokalizuojasi apikaliai laukinio tipo ląstelėse, bet kartu su PTP10D persikelia į šoninį paviršių ties ribomis tarp raštas -/- ir laukinio tipo klonai. Tiksliau, EGFR-Ras signalizacija buvo stipriai padidinta raštas -/- Klonai, ekspresuojantys PTP10D-RNAi, įvertinti pagal transkripcijos faktoriaus Capicua sumažinimą. Be to, bendras EGFR ir PTP10D numušimas raštas -/- klonai visiškai pakeitė eliminacijos defektų turintį fenotipą, o vien EGFR-RNAi turėjo tik nedidelį poveikį normalių audinių augimui. Be to, konstituciškai aktyvios EGFR arba Ras formos ekspresija sukėlė per didelį augimą raštas -/- klonai, o dominuojančios neigiamos Ras formos išraiška in raštas -/- PTP10D-RNAi klonai stipriai slopino jų augimą. Taigi, raštelis Klonai, nesant PTP10D signalizacijos, suaktyvina tiek JNK, tiek Ras signalizaciją ir perauga priklausomai nuo EGFR signalizacijos. Bendras EGFR-Ras ir Eiger-JNK signalizacijos aktyvinimas sukelia pernelyg didelį tarpląstelinio F-aktino kaupimąsi, taip inaktyvuodamas naviko slopinimo Hippo kelią. Hippo kelio inaktyvavimas sukelia branduolio perkėlimą ir pasroviui esančio transkripcijos koaktyvatoriaus Yorkie (Yki) aktyvavimą, kuris sukelia įvairių augimą skatinančių ir anti-apoptotinių genų reguliavimą. Iš tikrųjų, raštas -/- klonai, ekspresuojantys PTP10D-RNAi, stipriai kaupė tarpląstelinį F-aktiną ir parodė stiprų Yki tikslinio geno reguliavimą išplėstas (ex), taip pat padidėjęs Yki baltymo branduolinis signalas, tačiau raštelis vien mutacija tik šiek tiek padidino F-aktino ir pvz išraiška. Be to, Yki aktyvumo slopinimas Yki kinazės karpomis (Wts) arba Yki-RNAi žymiai slopino karpos augimą. raštas -/- klonai, kai nėra PTP10D, o vien tik Wts ekspresija arba Yki-RNAi turėjo mažai įtakos audinių augimui. Panašus EGFR signalizacijos ir Yki aktyvumo padidėjimas buvo pastebėtas raštas -/- klonai, kai yra apsupti sas -/- laukas-4 klonai. Galiausiai, jis skaičius miršta ląstelių ribose tarp raštas -/- ir buvo nustatyta, kad laukinio tipo klonai žymiai sumažėjo dėl PTP10D numušimo, o ląstelių proliferacija žymiai padidėjo raštas -/- klonai, ekspresuojantys PTP10D-RNAi. Kartu šie duomenys rodo, kad epitelyje atsirandant neoplastinėms ląstelėms, kurioms trūksta poliškumo, gretimos neoplastinės ląstelės riboja EGFR signalizaciją netoliese esančioms ląstelėms, kurių poliškumo trūkumas, per Sas-PTP10D trans-sąveiką, kuri įgalina JNK signalą aktyvuoti ląstelėse, kuriose trūksta poliškumo. skatinti ląstelių pašalinimą. Nesant Sas-PTP10D, padidėjęs EGFR-Ras signalizavimas ląstelėse, kuriose trūksta poliškumo, bendradarbiauja su JNK signalizacija, kad suaktyvintų Yki, taip sukeldamas pašalinimo defektą ir ląstelių, kurių poliškumo trūkumas, augimą (Yamamoto, 2017).

    Šie duomenys rodo, kad, reaguodami į onkogeninių ląstelių, turinčių poliškumo trūkumą, atsiradimą, Sas ir PTP10D specifiškai persikelia klono sąsajoje į atitinkamus normalių ar poliškumo trūkumų turinčių ląstelių šoninius paviršius, todėl ligandas ir receptorius gali sąveikauti vienas su kitu trans. . Taigi, Sas-PTP10D veikia kaip saugi epitelio audinio sistema, apsauganti nuo neoplastinio vystymosi ir paprastai yra latentinė, bet suaktyvinama atsiradus onkogeninėms ląstelėms. Pažymėtina, kad Sas-PTP10D sistema nebuvo reikalinga kitų tipų ląstelių konkurencijai, kurią sukelia Minute, Mahjong, Myc arba Yki. Nors mechanizmas, kuriuo Sas ir PTP10D persikelia į klono sąsają, šiuo metu nežinomas, šiame tyrime nustatyta, kad viršūniniai baltymai Bazooka, Patj ir aPKC bei subapicalinis baltymas E-kadherinas taip pat persikelia į klono ribos šoninį paviršių. Tai rodo, kad viršūninės ląstelės paviršius plečiasi į šoninį regioną ties klono riba, o tai reiškia, kad Sas ir PTP10D susitinka vienas su kitu klono sąsajoje (Yamamoto, 2017).

    Genetiniai duomenys rodo, kad Sas ir PTP10D veikia kartu kaip naviko slopintuvai ląstelių konkurencijos metu.Ankstesni tyrimai pranešė, kad PTPRJ, žinduolių PTP10D homologas, taip pat veikia kaip naviko slopintuvas ir neigiamai reguliuoja EGFR signalizaciją. Nors akivaizdžių Sas homologų žinduoliams nenustatyta, pranešta, kad trombospondinas-1 ir sindekanas-2 veikia kaip PTPRJ ligandai. Atsižvelgiant į tai, kad pašalinama raštelis- Ląstelių trūkumas dėl ląstelių konkurencijos taip pat atsiranda žinduolių sistemose ir kad Drosophila nustatyti signalizacijos mechanizmai yra evoliuciškai konservuoti, panašūs ląstelių ir ląstelių atpažinimo mechanizmai gali padėti apsaugoti žmogaus audinius nuo naviko atsiradimo (Yamamoto, 2017).

    Struktūrinis pagrindas deubikvitinazei Calypso aktyvuoti Polycomb baltymu ASX

    Ubiquitin C-galo hidrolazės deubikvitinazė BAP1 yra esminis naviko slopintuvas, dalyvaujantis kontroliuojant ląstelių augimą, atsaką į DNR pažeidimą ir transkripcijos reguliavimą. Kaip „Polycomb“ represijų mechanizmo dalį, BAP1 aktyvuoja ASXL1 deubikvitinazės adapterio domenas, tarpininkaujantis genų represijoms, nukleozomose atskiriant ubikvitiną (Ub) iš histono H2A. Molekulinis BAP1 aktyvavimo mechanizmas ASXL1 išlieka sunkiai suprantamas, nes nėra nei BAP1, nei ASXL1 struktūrų. Šis tyrimas pristato BAP1 ortologo iš Drosophila melanogaster, pavadinto Calypso, kristalinę struktūrą, susietą su jo aktyvatoriumi ASX, ASXL1 homologu. Remiantis lyginamąja struktūrine ir funkcine analize, Calypso / ASX Ub surišimo modelis atskleidžia lemiamus struktūrinius elementus, atsakingus už ASX sukeltą Calypso aktyvavimą, ir apibūdina sąveiką su visur esančiomis nukleozomomis. Rezultatai suteikia molekulinės įžvalgos apie Calypso funkciją ir jos reguliavimą ASX bei suteikia galimybę racionaliai sukurti mechanizmu pagrįstą terapiją, skirtą žmogaus BAP1 / ASXL1 susijusių navikų gydymui (De, 2018).

    Drosophila triląstelinio jungties baltymo M6 mutacijos sinergizuojasi su Ras (V12), kad sukeltų viršūninių ląstelių delaminaciją ir invaziją

    Metastazių komplikacijos yra atsakingos už daugumą su vėžiu susijusių mirčių. Nepaisant didžiulio medicininio metastazių poveikio, nepaprastai mažai žinoma apie vieną iš pagrindinių ankstyvųjų metastazių stadijų: naviko ląstelės pasitraukimą iš pradinio audinio. Gerai dokumentuota, kad ląstelių delaminacija bazine kryptimi gali sukelti invazinį elgesį, tačiau lieka nežinoma, ar viršūninių ląstelių delaminacija gali sukelti migraciją ir invaziją vėžio kontekste. Norint ištirti šią vėžio progresavimo ypatybę, Drosophila buvo atliktas genetinis patikrinimas ir buvo nustatyta, kad baltymo M6 mutacijos sinergizuojasi su onkogeniniu Ras, kad paskatintų invaziją po viršūnės delaminacijos neperžengiant bazinės membranos. Mechaniškai buvo pastebėta, kad M6 trūkumai Ras (V12) klonai išsisluoksniuoja dėl Canoe-RhoA-miozino II ašies pokyčių, kurie yra būtini tiek delaminacijai, tiek invazijos fenotipams. Siekiant atskleisti M6 ląstelių vaidmenis, šis tyrimas parodė, kad jis lokalizuojasi triląstelinėse jungtyse epitelio audiniuose, kur tai būtina daugialąsčių kontaktų struktūriniam vientisumui užtikrinti. Šis darbas pateikia įrodymų, kad viršūnės delaminacija gali būti prieš invaziją, ir pabrėžia svarbų vaidmenį, kurį šiame procese gali atlikti triląstelinės jungties vientisumas (Dunn, 2018).

    Yra žinoma, kad ląstelės išsisluoksniuoja iš savo audinių tiek viršūnine, tiek bazine kryptimis vystymosi metu ir ligos sąlygomis. Svarbu tai, kad ląstelių atsisluoksniavimas vaidina gyvybiškai svarbų vaidmenį progresuojant vėžiui, nes tai yra vienas iš būdų, kaip vėžio ląstelė gali pabėgti iš savo kilmės audinio, prieš išplisdama į tolimesnes vietas. Auglio progresavimo metu skirtingi modeliai atskleidė, kad ląstelių delaminacija viršūnine kryptimi gali lemti suskaidytų ląstelių pašalinimą arba tų ląstelių peraugimą. Tačiau nebuvo pastebėta, kad invazinis elgesys po viršūnės delaminacijos, bet buvo įrodytas tik per bazinį delaminaciją (Dunn, 2018).

    Bazinės delaminacijos sukeltos invazijos metu fiksuotuose audiniuose galima pastebėti bazinės membranos degradaciją ir ląstelių invaziją į pagrindinį audinį. Kita vertus, jei vėžinės ląstelės palieka audinį migruodamos ir įsiskverbdamos po viršūnės delaminacijos, invazija nepaliktų tokio histologiškai matomo pėdsako, nes ši invazija galėtų įvykti neperžengus bazinės membranos, o migruojant išilgai sujungtų audinių. Taigi, norint atpažinti, ar viršūnės delaminacija gali sukelti invaziją, reikia naudoti alternatyvius metodus tinkamoje sistemoje. Taigi, nors ankstesniame darbe buvo užfiksuota tiesioginė bazinė delaminacija ir invazija metastazių metu gyvūnų modeliuose ir žmonių pacientams, tai neatmeta galimybės, kad invaziją gali inicijuoti ir viršūninė delaminacija. Drosophila vėžio modeliai puikiai tinka viršūninio delaminacijos vaidmeniui, skatinant invazinį elgesį, dėl savo paprastos audinių struktūros, leidžiančios lengvai atpažinti viršūninio delaminacijos įvykį, taip pat nusistovėjusių metodų, kaip laikui bėgant vaizduoti nepažeistus gyvus audinius, kad būtų galima sekti apiškai išsisluoksniavusių ląstelių likimai. Šiame tyrime dokumentuojama, kad ląstelių migracija ir invazija gali būti paskatinta per viršūninį delaminaciją, apibūdinant naviko slopintuvą M6 Drosofiloje (Dunn, 2018).

    Nors dviląstelinės jungtys buvo gerai ištirtos dėl jų vaidmens audinių vientisumui ir signalizavimui, pastaraisiais metais pamažu išryškėjo TCJ svarba, nes buvo įrodyta, kad jie yra pagrindiniai jonų barjero formavimo ir priežiūros, patogenų plitimo ir orientacijos dalyviai. ląstelių dalijimosi. Šis tyrimas rodo, kad TCJ baltymo M6 inaktyvavimas sutrikdo daugialąsčių kontaktų struktūrinį vientisumą ir sukelia viršūninį delaminaciją bei kitaip gerybinių RasV12 navikų invaziją tokiu būdu, kuris priklauso nuo Cno-RhoA-MyoII ašies. Taigi šis tyrimas suteikia priežastinį TCJ mutacijų vaidmenį skatinant delaminaciją ir invaziją in vivo, pabrėžiant šių jungčių svarbą audinių vientisumui ir vėžio biologijai (Dunn, 2018).

    Šis tyrimas parodo funkcinį ryšį tarp triląstelinių jungčių ir RhoA, kuris yra žinomas citoskeleto reguliatorius. Ši išvada papildo neseniai pradėtą ​​darbą, rodantį, kad TCJ veikia kaip citoskeleto organizavimo centrai. Bus įdomu toliau sužinoti apie RhoA ir citoskeleto komponentų funkcinio susiejimo su TCJ mechanizmus ir pasekmes. Be to, žinoma, kad RhoA veikia įvairius baltymus ir ląstelių procesus, be Sqh. Todėl labai tikėtina, kad RhoA sukelia viršūnės delaminaciją ir invaziją keliais būdais, be jo poveikio kv. Be to, kadangi Cno lokalizuojasi adherenų sankryžose, kurios yra viršūnės M6, tikėtina, kad M6 tik netiesiogiai veikia Cno, taigi ir RhoA, pakeisdamas epitelio vientisumą, o ne tiesioginėmis priemonėmis (Dunn, 2018).

    Galiausiai, anksčiau buvo manoma, kad vėžio ląstelių invazija į aplinkinius audinius įvyksta tik per tiesioginę bazinę delaminaciją ir vėlesnę invaziją. Šis darbas rodo, kad viršūnės delaminacija taip pat gali būti prieš migraciją ir invaziją į tolimus audinius. Be to, kadangi invaziniuose RasV12 M6-/- klonuose bazinės membranos skilimo nepastebėta, invazija greičiausiai įvyksta išilgai sujungtų audinių, o ne per viršūninį delaminaciją iki bazinio įsiskverbimo kelio, tačiau norint patvirtinti šią hipotezę, reikia atlikti tolesnius eksperimentus. Nors žinduolių anatomija labai skiriasi nuo paprastos Drosophila vaizduojamųjų diskų architektūros, bus įdomu sužinoti, ar viršūnės delaminacija, kaip pastebima sergant ankstyvos stadijos žmogaus krūties vėžiu, taip pat gali būti prieš invaziją žinduolių modeliuose. Tolesnis šios viršūninio delaminacijos sukeltos invazijos paradigmos tyrimas galėtų padėti suprasti vėžio progresavimo ir metastazių mechanizmus (Dunn, 2018).

    Ras (V12) transformuotų ląstelių sklaidai reikalingas mechaniškai jautrus kanalas Piezo

    Transformuotų ląstelių sklaida yra pagrindinis metastazių procesas. Nepaisant svarbos, mažai suprantama, kaip transformuotos ląstelės išplinta iš nepažeisto audinio ir patenka į kraujotaką. Šiame tyrime buvo naudojamas visiškai išvystytas audinys, Drosophila midgut, ir aprašomi morfologiškai skirtingi etapai ir ląstelių įvykiai, vykstantys Ras (V12) transformuotų ląstelių sklaidos metu. Pažymėtina, kad Ras (V12) transformuotos ląstelės suformavo daug aktino ir kortaktino turinčias invazines iškyšas, kurios buvo svarbios pažeidžiant tarpląstelinę matricą (ECM) ir visceralinius raumenis. Be to, buvo atskleisti pagrindiniai mechanosensorinio kanalo Piezo vaidmenys organizuojant Ras (V12) transformuotų ląstelių sklaidą. Mūsų tyrimas kartu sukuria in vivo modelį, skirtą tirti, kaip transformuotos ląstelės migruoja iš sudėtingo audinio, ir suteikia unikalių įžvalgų apie pjezo vaidmenį invazinėje ląstelių elgsenoje (Lee, 2020).

    Įrodymai apie naują Awd funkciją palaikant genomo stabilumą

    The nenormalūs sparnų diskai (awd) genas koduoja NME1/NME2 metastazes slopinančių genų Drosophila homologą. Awd veikia keliuose audiniuose, kur jo funkcija yra labai svarbi nustatant ir palaikant epitelio vientisumą. Šis tyrimas analizavo awd genų funkcija Drosophila epitelio ląstelėse, naudojant transgenų sukeltus RNR trukdžius ir genetinę mozaikos analizę. awd Lervos sparnų disko epitelio numušimas sukelia chromosomų nestabilumą (CIN) ir sukelia apoptozę, kurią sukelia c-Jun N-galinės kinazės aktyvavimas. Priverstinis Awd išeikvotų ląstelių palaikymas, ekspresuojant ląstelių mirties inhibitorių p35, sumažina netipinės baltymų kinazės C ir DE-kadherino reguliavimą. Atsižvelgiant į ląstelių poliškumo praradimą ir padidėjusį matricos metaloproteinazės 1 lygį, ląstelės atsiskiria nuo sparno disko epitelio. Be to, šių ląstelių DNR turinio profilis rodo, kad jos yra aneuploidinės. Apskritai šie duomenys rodo naują funkciją awd palaikant genomo stabilumą. Šie rezultatai atitinka kitus tyrimus, kuriuose teigiama, kad NME1 sumažėjęs reguliavimas sukelia CIN žmogaus ląstelių linijose ir rodo, kad Drosophila modelis gali būti sėkmingai naudojamas tiriant NME/Awd sukelto genomo nestabilumo poveikį naviko vystymuisi ir metastazių formavimuisi in vivo (Romani, 2017).

    Genominis stabilumas yra labai svarbus ląstelių išlikimui ir vystymuisi, o keli ląstelių mechanizmai veikia genomo vientisumą palaikyti. Šių mechanizmų gedimas lemia senėjimą ir gali sukelti piktybinius navikus, tokius kaip vėžys ir su amžiumi susijusios neurodegeneracinės ligos. Chromosomų nestabilumas (CIN) yra genomo nestabilumo forma, kuri dažnai sukelia aneuploidiją, žalingą būklę, kuriai būdingi kopijų skaičiaus pokyčiai, paveikiantys dalį arba visas chromosomas. Keletas funkcijų sutrikimų gali sukelti CIN. Netinkamas veleno surinkimo kontrolinio taško (SAC) aktyvumas, signalizacijos kelias, blokuojantis anafazės pradžią reaguojant į netinkamą chromosomų prijungimą prie mitozinio veleno, sukelia CIN ir aneuploidiją. Darbas Drosophila parodė, kad SAC genų funkcijos praradimas, taip pat genų, susijusių su veleno surinkimu, chromatino kondensacija ir citokineze, funkcijos praradimas sukelia CIN. Naujausi lervų disko epitelio darbai parodė, kad sumažėjęs šių genų reguliavimas sukelia apoptotinę ląstelių mirtį, kai aktyvuojamas c-Jun N-galinės kinazės (JNK) kelias. Įdomu tai, kad CIN sukeltos apoptozinės ląstelių mirties blokavimas sukelia navikinį elgesį, įskaitant bazinės membranos degradaciją, ląstelių delaminaciją, audinių peraugimą ir aneuploidiją (Romani, 2017).

    The nenormalūs sparnų diskai (awd) genas koduoja NME1/2 metastazes slopinančių genų Drosophila homologą. Awd yra gerai žinomas endocitinis tarpininkas, kurio funkcija vystymosi metu reikalinga keliuose audiniuose. Genetiniai tyrimai parodė, kad Awd endocitinė funkcija užtikrina tinkamą chemotaktinių signalizacijos receptorių, tokių kaip trombocitų kilmės augimo faktoriaus / VEGF receptorių (PVR) ir fibroblastų augimo faktoriaus receptorių (FGFR), internalizavimą ir taip reguliuoja invaziją ir ląstelių judrumą. Be to, ši endocitinė funkcija reguliuoja Notch receptorių judėjimą ir yra reikalinga epitelio vientisumui palaikyti, nes ji kontroliuoja adherenų jungties komponentų apykaitą kiaušidžių somatinių folikulų ląstelėse. Atsižvelgiant į aukštą funkcinio išsaugojimo laipsnį tarp Awd ir jo kolegų žinduolių, naujausi tyrimai parodė NME1 / 2 baltymų vaidmenį vezikuliniame transporte (Romani, 2017).

    Šis darbas išplėtė Awd ir NME1/2 baltymų funkcinio išsaugojimo analizę. Kadangi NME1 geno funkcijos praradimas žmogaus ląstelių kultūroje sukelia poliploidiją, šis tyrimas ištyrė Awd vaidmenį palaikant genomo stabilumą. Duomenys rodo, kad numušimas awd sparno disko ląstelėse sukelia CIN ir CIN sukeltus biologinius atsakus, kuriuos sukelia JNK aktyvacija. Be to, derinant su apoptozės blokavimu, sumažėjęs reguliavimas awd veda prie ląstelių delaminacijos ir aneuploidijos. Taigi šios in vivo analizės rezultatai rodo naują funkciją awd palaikant genomo stabilumą (Romani, 2017).

    Awd išeikvojimas sukelia JNK sukeltą sparnų disko ląstelių mirtį, o ląstelių mirties mechanizmų blokavimas sukelia aneuploidiją ir ląstelių delaminaciją be akivaizdaus hiperproliferacinio poveikio. Sparno disko, kuriame yra aneuploidinių ląstelių, peraugimas atsiranda dėl JNK kelio aktyvavimo, kuris skatina Wingless (Wg) ekspresiją blokuojant apoptotinę ląstelių mirtį. Wg yra mitogeninė molekulė, reikalinga įsivaizduojamuosiuose diskuose augimui ir modeliavimui, o jos ekspresija aneuploidinėse, besisluoksniuojančiose CIN ląstelėse skatina gretimų nesisluoksniuojančių ląstelių augimą. Tačiau awd J2A4 mutantinės sparno disko ląstelės neišreiškia Wg dėl netinkamo Notch signalizacijos, todėl šios ląstelės negali skatinti aplinkinių audinių hiperplazijos. Be to, hiperproliferacijos trūkumas taip pat pastebimas, kai aneuploidinė būklė atsiranda dėl sutrikusio kariokinezę kontroliuojančių genų aktyvumo. The diafaninis genas (dia) koduoja aktiną reguliuojančią molekulę, kuri reikalinga aktomiozino varomo metafazinių vagų susitraukimo metu. Vienalaikis išeikvojimas dia genų ekspresija ir apoptozės blokavimas nesukelia hiperplazinio augimo, tikriausiai dėl defektinės kariokinezės. Įdomu tai, kad Awd yra su mikrotubuliais susijusi nukleozidų difosfato kinazė, kuri paverčia BVP į GTP ir analizuoja awd mutantų lervų smegenyse atsirado mitozinių defektų, susijusių su defektine mikrotubulų polimerizacija. Tai padidina galimybę, kad Awd kinazės funkcija vaidina svarbų vaidmenį tiekiant GTP baltymams, tokiems kaip Orbit, kurie reikalingi verpstės mikrotubulių stabilizavimui (Romani, 2017).

    Dvi įrodymų eilutės dar labiau patvirtina hipotezę, kad Awd gali dalyvauti kariokinezėje. Pirmasis gaunamas iš tyrimų, rodančių, kad endosomų prekyba ir transportavimas į besidalijančių ląstelių tarpląstelinius tiltus atlieka lemiamą vaidmenį abscisijos metu, paskutiniame kariokinezės etape. Be to, norint pertvarkyti plazmos membraną, kuri yra sincitinio embriono branduolio dalijimosi ir ląstelių susidarymo pagrindas, taip pat reikalinga endocitozė. Embrioniniam ląstelėjimui reikalingas dinaminas, užkoduotas shibire (shi) lokuso ir Rab5 GTPazės funkcija, nes abiejų genų funkcijos praradimas sustabdo metafazės vagų įsiskverbimą. Awd funkcionaliai sąveikauja su shi lokusas ir Awd taip pat reikalingi Rab5 funkcijai ankstyvosiose endosomose. Taigi reikėtų apsvarstyti galimą Awd vaidmenį citokinezėje (Romani, 2017).

    Antroji įrodymų eilutė gaunama iš NME1, žmogaus homologo, tyrimų awd genas. Šis metastazių slopinimo genas turi apie 78% aminorūgščių tapatybės su awd genas. Sumažėjęs NME1 geno ekspresijos reguliavimas diploidinėse ląstelėse sukelia citokinezės nepakankamumą ir sukelia tetraploidiją. In vivo rezultatai rodo, kad Awd vaidina svarbų vaidmenį palaikant genomo stabilumą, patvirtindamas aukštą NME1 ir Awd baltymų išsaugojimo laipsnį. Drosophila tyrimai jau buvo labai svarbūs nustatant NME1 funkciją epitelio morfogenezėje, o šis darbas rodo, kad ši funkcija gali būti naudingas modelio poveikis naviko vystymuisi ir progresavimui (Romani, 2017).

    Transkripcijos faktorius Ets21C skatina naviko augimą bendradarbiaudamas su AP-1

    Naviko atsiradimą skatina genetiniai pokyčiai, kurie trikdo signalizacijos tinklus, reguliuojančius proliferaciją ar ląstelių mirtį. Norint blokuoti naviko augimą, reikia tiksliai žinoti, kaip šie signalizacijos keliai veikia ir sąveikauja. Šis tyrimas nustatė, kad transkripcijos faktorius Ets21C yra pagrindinis naviko augimo reguliatorius, ir siūlomas naujas modelis, kaip Ets21C galėtų paveikti šį procesą. Ets21C išeikvojimas stipriai slopino naviko augimą, o negimdinė Ets21C ekspresija dar labiau padidino naviko dydį. Buvo patvirtinta, kad Ets21C ekspresiją reguliuoja JNK kelias, ir buvo įrodyta, kad Ets21C veikia per teigiamą perdavimo mechanizmą, kad sukeltų specifinį tikslinių genų rinkinį, kuris yra labai svarbus naviko augimui. Šie genai yra žinomi pasroviui esantys JNK kelio taikiniai, ir buvo įrodyta, kad jų ekspresija priklauso ne tik nuo transkripcijos faktoriaus AP-1, bet ir nuo Ets21C, o tai rodo kooperatyvų transkripcijos aktyvavimo mechanizmą. Apibendrinant, šis tyrimas rodo, kad Ets21C yra esminis veikėjas reguliuojant JNK kelio transkripcijos programą ir pagerina supratimą apie mechanizmus, reguliuojančius neoplastinį augimą (Toggweiler, 2016).

    Šis tyrimas nustatė, kad transkripcijos faktorius Ets21C yra esminis naviko augimo reguliatorius ir parodo, kad jo ekspresiją aktyvuoja JNK kelias. Be to, buvo įrodyta, kad Ets21C reguliuoja specifinių tikslinių genų, kurie skatina ir palaiko augimą ir invaziškumą, ekspresiją. Ras V12 dlg RNAi navikų, galbūt bendradarbiaujant su AP-1 (Toggweiler, 2016).

    Artimiausi žmogaus ortologai Ets21C Su ETS susijęs genas (ERG) ir Draugas leukemijos viruso sukelta eritroleukemija 1 (FLI-1), taip pat buvo susiję su naviko atsiradimu. ERG yra per daug ekspresuojamas sergant ūmine mieloidine leukemija (AML) ir yra susijęs su prasta prognoze, tuo tarpu didesnė FLI-1 ekspresija buvo nustatyta sergant trigubai neigiamu krūties vėžiu arba metastazavusia melanoma. Šis tyrimas rodo, kad Ets21C ne tik pakanka naviko atsiradimui sukelti, bet ir reikalingas naviko augimui, nes Ets21C išeikvojimas stipriai sumažino naviko dydį. Mažesnį naviko dydį lydėjo sumažėjęs tikslinių genų kiekis, kuris, kaip žinoma, skatina naviko augimą ir piktybinius navikus, dar labiau pabrėždamas Ets21C svarbą. Išvada, kad an Ets21C funkcijos praradimas taip efektyviai blokuoja naviko augimą, o tai rodo svarbesnį Ets21C vaidmenį auglio augime, nei manyta anksčiau. Kulshammer (2015) taip pat išbandė Ets21C RNAi in Ras V12 , užrašas −/− navikų, tačiau negalėjo pastebėti jokių reikšmingų padarinių, išskyrus dalinį lėliukės vėlavimo išgelbėjimą, kuris dažniausiai siejamas su neoplastinio naviko augimu musėse.Šio neatitikimo paaiškinimas gali būti tiesiog skirtingas naudojamų RNAi linijų stiprumas (Toggweiler, 2016).

    Epitelio poliškumo praradimas, kurį sukelia išeikvojimas dlg aktyvuoja JNK kelią, kuris kritiškai veikia naviko augimą. Remiantis ankstesniais tyrimais, šis tyrimas parodė padidėjusį Ets21C nuorašo lygiai Ras V12 dlg RNAi navikų ir parodė, kad JNK signalizacija reikalinga reguliavimui. JNK kelias aktyvuoja AP-1 transkripcijos faktorių, kuris savo prototipinėje formoje yra dimeras, susidedantis iš Jun ir Fos baltymų. Viduje konors Ras V12 , užrašas −/− kontekste Fos buvo apibūdintas kaip pagrindinis JNK kelio veiksnys, nes išeikvojimas sumažina naviko augimą ir panaikina tikslinių genų indukciją, o birželio mėnesį tokio poveikio nepastebėta. Tačiau dabartiniai duomenys rodo, kad šis vaidmuo yra bent dalinis. Jun aktyvuojančius tikslinius genus, nes Jun numušimas sumažino ekspresiją Ets21C ir Mmp1 (Toggweiler, 2016).

    Atsižvelgiant į stiprų poveikį, kurį Ets21C daro naviko augimui, buvo bandoma nustatyti nuo Ets21C priklausomus tikslinius genus, kurie galėtų paaiškinti šį reiškinį. Transkripcijos profiliai atskleidė aukštesnį reguliavimą Mmp1, Pvf1 ir upd1 navikuose, kurie per daug išreiškė Ets21C ir sumažėjo navikuose, kuriuose išeikvota Ets21C. Mmp1, Pvf1 ir upd1 Anksčiau buvo įrodyta, kad juos sukelia JNK kelias ir jie yra būtini naviko augimui ir invazijai. Be to upd1, taip pat upd2 ir upd3 buvo pranešta, kad jie buvo sukelti neoplastiniuose navikuose, priklausomai nuo JNK kelio. Remiantis šiomis ataskaitomis, buvo pastebėtas indukcija upd2 ir upd3 in Ras V12 dlg RNAi Ets21C navikų, bet mažesniu mastu nei upd1. Viena vertus, tai gali priklausyti nuo naudojimo dlg vietoj raštelis buvo nustatytas stipresnis Upd citokinų aktyvavimas raštelis mutantiniai sparnų diskai, palyginti su dlg mutantai. Kita vertus, papildomi veiksniai gali turėti įtakos transkripcijos aktyvacijai, pavyzdžiui, buvimas Ras V12 , tikslus mėginių paėmimo laikas arba naudojama genetinė sistema. Be to, indukcijos stiprumas nebūtinai gali koreliuoti su poveikiu naviko augimui. Nors upd3 pasižymi stipriausiu neoplastinių navikų reguliavimu, buvo įrodyta, kad Upd1 ir Upd2 ekspresija kartu su Ras V12 sukelia daug didesnius navikus nei Ras V12 ir Upd3 derinys (Toggweiler, 2016).

    Nors Ets21C gali paskatinti JNK pasroviui esančių taikinių ekspresiją Mmp1, Pvf1 ir upd1, nebuvo pastebėtas akivaizdus kanoninių JNK kelio taikinių, tokių kaip fosfatazė, reguliavimas puc arba apoptozės induktoriai pasislėpė arba rpr, o tai rodo, kad Ets21C reguliuoja tik tam tikrą JNK kelio tikslų rinkinį. Priešingai, ankstesniame tyrime buvo aprašytas nedidelis reguliavimas puc in Ras V12 Ets21C navikai. Šį skirtumą gali lemti nereikšmingi skirtumai, pavyzdžiui, kada mėginiai buvo paimti, transgeno stiprumas arba genetinis fonas. Pavyzdžiui, pakilimas puc ekspresija taip pat gali kilti dėl netiesioginio JNK aktyvumo padidėjimo dėl streso senesniame, didesniame naviklyje. Šie rezultatai visiškai atitinka modelį, kad Ets21C gali suaktyvinti tam tikrus JNK taikinius priklausomai nuo konteksto (Toggweiler, 2016).

    Galiausiai buvo paklausta, ar ir kaip Ets21C reguliuoja JNK kelio transkripcijos išvestis. (1) Ets21C galėtų bendrauti su Jun ir (arba) Fos. (2) Ets21C gali suaktyvinti arba sąveikauti su nežinomu veiksniu, kuris grįžta į JNK kelią. (3) Ets21C galėtų naudoti ir (1), ir (2) derinį. Šis tyrimas genetiškai parodė, kad Ras V12 dlg RNAi navikams, Ets21C poveikis tiek fenotipiškai, tiek tikslinių genų lygiu visiškai priklauso nuo aktyvaus JNK kelio. Jei pastarasis blokuojamas, pavyzdžiui, kartu išreiškiant Bsk DN su Ras V12 dlg RNAi ir Ets21C HA , navikai išlieka maži ir nėra indukcijos Mmp1, Pvf1 arba upd1. Šie rezultatai palaiko visas galimybes (1)–3, tačiau neįtraukia savarankiškos Ets21C funkcijos. Remiantis didelio masto masės spektroskopijos duomenimis, anksčiau buvo pasiūlyta fizinė sąveika tarp Ets21C ir Jun bei Fos. Šis tyrimas rodo, kad HA pažymėtas Ets21C iš tikrųjų jungiasi su FLAG pažymėtu Jun arba Fos, parodydamas, kad baltymai gali fiziškai sąveikauti, kad reguliuotų tikslinio geno ekspresiją. Surišimas atitinka tyrimus su žinduolių sistemomis, kurie parodė fizinę sąveiką tarp AP-1 ir ETS baltymų, įskaitant ERG, žinduolių Ets21C homologą. Sutinkant su kooperatyviu transkripcijos aktyvavimu, Ets21C ir AP-1 surišimo vietos buvo nustatytos kartu tariamuose analizuojamų tikslinių genų reguliavimo regionuose. Todėl manoma, kad Ets21C greičiausiai aktyvuoja tikslinius genus bendradarbiaudamas su AP-1. Tačiau papildomi veiksniai, kuriuos suaktyvina JNK kelias, taip pat gali prisidėti prie tikslinio geno aktyvavimo ir gali paaiškinti, kodėl Ets21C suaktyvina tam tikrus JNK pasroviui esančius tikslinius genus, o kitus ne (Toggweiler, 2016).

    Apibendrinant galima pasakyti, kad šis tyrimas rodo, kad Ets21C atlieka lemiamą vaidmenį reguliuojant neoplastinio naviko augimą, nes funkcijos praradimas kritiškai sumažino naviko augimą, o Ets21C perteklius dar labiau padidino naviko dydį. Nors Ets21C anksčiau buvo akredituotas tik atliekant neoplastinių navikų transkripcijos programos koregavimą, dabartiniai rezultatai rodo, kad jis turi svarbesnį vaidmenį kaip specifinio tikslinių genų rinkinio, skatinančio naviko augimą ir invaziją, aktyvatoriaus (Toggweiler, 2016).

    Citonemų sukeltas signalizavimas, būtinas navikogenezei

    Ryšys tarp neoplastinių ląstelių ir jų mikroaplinkos ląstelių yra labai svarbus vėžio progresavimui. Norint ištirti citonemų sukelto signalizavimo, kaip augimo faktoriaus signalinių baltymų paskirstymo tarp naviko ir su naviku susijusių ląstelių mechanizmo, vaidmenį, buvo išanalizuoti EGFR ir RET Drosophila naviko modeliai ir ištirtos kelios genetinės funkcijos praradimo sąlygos, pažeidžiančios citonemą. tarpininkaujantis signalizavimas. Neuroglian, kaprizingas, Irk2, SCAR ir diaphanous yra genai, kurių citonemai reikalingi normaliam vystymuisi. Neuroglian ir Capricious yra ląstelių adhezijos baltymai, Irk2 yra kalio kanalas, o SCAR ir Diaphanous yra aktiną surišantys baltymai, o vienintelis procesas, prie kurio jie kartu prisideda, yra citonemų sukeltas signalizavimas. Pastebėta, kad sumažėjusi bet kurio vieno iš šių genų funkcija slopino naviko augimą ir padidino organizmo išgyvenamumą. Taip pat buvo pastebėta, kad EGFR ekspresuojantys naviko diskai turi neįprastai plačią tracheaciją (kvėpavimo vamzdeliai) ir negimdiškai išreiškia bešaką (Bnl, FGF) ir FGFR. Bnl yra žinomas tracheacijos induktorius, kuris signalizuoja citonemų sukeltu procesu kituose kontekstuose, ir buvo nustatyta, kad egzogeninė per didelė dominuojančio neigiamo FGFR ekspresija slopino naviko augimą. Šie rezultatai atitinka idėją, kad citonemai perkelia signalinius baltymus tarp naviko ir stromos ląstelių ir kad citonemų perduodamas signalas reikalingas naviko augimui ir piktybiniams navikams (Fereres, 2019).

    Teigiamas grįžtamasis ryšys tarp Myc ir aerobinės glikolizės palaiko naviko augimą Drosophila naviko modelyje

    Vėžio ląstelės paprastai pasižymi nenormaliu ląstelių signalizavimu ir medžiagų apykaitos perprogramavimu. Tačiau šių procesų susikirtimo mechanizmai lieka sunkiai suprantami. Šis tyrimas rodo, kad in vivo naviko modelyje, išreiškiančiame onkogeninę Drosophila Homeodomeną sąveikaujančią baltymų kinazę (Hipk), naviko ląstelėse yra padidėjusi aerobinė glikolizės. Mechaniškai padidėjęs Hipk skatina Drosophila Myc transkripcijos reguliavimą (dMyc MYC stuburiniams gyvūnams), greičiausiai dėl kelių sutrikusių signalizacijos kaskadų konvergencijos. dMyc sukelia tvirtą išraišką pfk2 (koduojantis 6-fosfofrukto-2-kinazę/fruktozę-2,6-bisfosfatazę PFKFB stuburiniuose gyvūnuose) tarp kitų glikolitinių genų. Pfk2 katalizuoja fruktozės-2,6-bisfosfato, kuris veikia kaip stiprus allosterinis fosfofruktokinazės (Pfk) aktyvatorius, sintezę ir taip skatina glikolizę. Pfk2 ir Pfk savo ruožtu turi palaikyti dMyc baltymų kaupimąsi po transkripcijos, sukuriant teigiamą grįžtamojo ryšio kilpą. Kilpos sutrikimas panaikina naviko augimą. Kartu šis tyrimas parodo abipusį Myc ir aerobinės glikolizės stimuliavimą ir identifikuoja Pfk2-Pfk valdomą įsipareigotą glikolizės žingsnį kaip metabolinį pažeidžiamumą naviko atsiradimo metu (Wong, 2019).

    1920-aisiais Otto Warburgas pirmą kartą atrado, kad vėžio ląstelės energingai pasisavina gliukozę ir pirmiausia gamina laktatą net esant deguoniui – reiškinys dabar plačiai vadinamas Warburgo efektu arba aerobine glikolize. Nepaisant jo novatoriško darbo, vėlesniais dešimtmečiais Warburgo efektas buvo iš esmės nepaisomas. Po onkogenų ir naviką slopinančių genų atradimų vėžys paprastai laikomi genetinėmis, o ne medžiagų apykaitos ligomis. Tik devintajame dešimtmetyje peržiūrėjus Warburgo efektą, susijusį su onkogenais, buvo pradėti esminiai vėžio metabolizmo tyrimai, padėję pagrindą 2-deoksi-2-(18F)fluor-D-gliukozės (18F-FDG) pozitronų emisijos tomografijai (PET). ) klinikinėje vėžio diagnostikoje, metabolinio perprogramavimo atpažinimas kaip vėžio požymis ir priešvėžinių medžiagų, skirtų aerobinei glikolizei, kūrimas (Wong, 2019).

    Kaip Warburgo efektas atsiranda ir prisideda prie naviko progresavimo, visada buvo vėžio metabolizmo srities centras. Warburgas iškėlė hipotezę, kad mitochondrijų sutrikimas yra aerobinės glikolizės ir vėžio priežastis, kuri sukėlė daug mokslininkų ginčų. Priešingai jo idėjai, dabartinė, plačiai priimta nuomonė yra ta, kad onkogeniniai veiksniai, tokie kaip RAS, MYC, hipoksiją sukeliantys veiksniai (HIF) ir steroidų receptorių koaktyvatoriai (SRC), skatina vėžio ląstelių dauginimąsi ir tiesiogiai stimuliuoja aerobinę glikolizę, reguliuodami transkripcijos ekspresiją arba katalizinis metabolinių fermentų aktyvumas. Buvo pateikti keli Warburgo efekto paaiškinimai, įskaitant greitą adenozino trifosfato (ATP) gamybą ir de novo makromolekulių biosintezę. Pastaruoju metu Warburgo efekto funkcijos buvo iš naujo įvertinamos, nes vis daugiau įrodymų rodo, kad medžiagų apykaitos pertvarkymas sergant vėžiu daro įtaką ląstelių signalizacijai ir epigenetikai (Wong, 2019).

    Drosophila pasirodė esąs galingas genetinis modelio organizmas, tiriantis navikogenezę in vivo, daugiausia dėl didelio genų išsaugojimo ir signalizacijos kaskadų tarp žmogaus ir musių bei sumažėjusio genetinio pertekliaus. Neseniai atliktame tyrime buvo įrodyta, kad Drosophila Hipk padidėjimas sukelia in vivo naviko modelį, kuriam būdingas audinių peraugimas, epitelio vientisumo praradimas ir į invaziją panašus elgesys (Blaquiere, 2018). Atrodo, kad Drosophila Hipk navikiniai vaidmenys žinduoliams yra išsaugoti, nes keturi HIPK šeimos nariai (HIPK1-4) taip pat yra susiję su tam tikrais vėžiniais susirgimais. Pavyzdžiui, HIPK1 yra labai išreikštas krūties vėžio ląstelių linijose, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio mėginiuose ir onkogeniškai transformuotuose pelių embrionų fibroblastuose. Be to, HIPK2 yra padidėjęs sergant tam tikromis vėžio formomis, įskaitant gimdos kaklelio vėžį, pilocitines astrocitomas, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląsteles ir kitas proliferacines ligas, tokias kaip skydliaukės folikulinė hiperplazija. Siekiant geriau suprasti vėžio metabolizmą, šio tyrimo tikslas buvo naudoti musės Hipk naviko modelį, siekiant ištirti, ar ir kaip keičiasi ląstelių metabolizmas naviko ląstelėse. Nustatyta, kad Hipk sukeltą naviko augimą lydi padidėjusi aerobinė glikolizė. Be to, buvo nustatyti nauji grįžtamojo ryšio mechanizmai, dėl kurių pailgėja dMyc ekspresija, taigi ir naviko atsiradimas. Šis tyrimas atskleidžia galimus medžiagų apykaitos pažeidžiamumus, kuriuos būtų galima išnaudoti siekiant slopinti naviko augimą (Wong, 2019).

    Glikolizės matavimui buvo sukurti keli metodai ir įrankiai, įskaitant ekstraląstelinio rūgštėjimo greičio (ECAR), fluorescencinių zondų, biosensorių, fluorescencinių / kolorimetrinių tyrimų ir masės spektrometrijos matavimą. Hipk naviko modelyje naviko ląstelės yra apsuptos laukinio tipo ląstelių. Šiame tyrime pirmiausia buvo naudojamas fluorescencinis vaizdas, kad būtų galima ištirti metabolitų lygio, genų ir baltymų ekspresijos pokyčius tarp naviko ląstelių ir gretimų laukinio tipo ląstelių. Šiame darbe aprašomos naviko ląstelių metabolinių pokyčių priežastys ir reikšmė (Wong, 2019).

    Drosophila naviko modeliai dažnai įgauna metabolinius pokyčius, ypač Warburgo efektą. Pavyzdžiui, epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) skatinami navikai, navikai su aktyvuotu trombocitų augimo faktoriaus (PDGF) / kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) receptoriumi (Pvr) ir navikai, kurių poliškumas yra prarastas (pvz. raštelis arba dlg mutantiniai navikai) pasižymi stipriu Ldh reguliavimu tarp kitų glikolitinių genų. Nustatyta, kad Ldh išeikvojimas sumažina EGFR sukeltų navikų augimą, bet ne navikų, kurių poliškumas prarandamas. Kitame tyrime RasV12raštas -/- navikų, padidėjęs gliukozės pasisavinimas buvo akivaizdus, ​​tačiau jo reikšmė nebuvo įvertinta. Panašiai kaip ir anksčiau aprašyti modeliai, Hipk naviko ląstelėse buvo padidėjęs gliukozės metabolizmas. Metabolinį perprogramavimą lėmė dMyc reguliavimas. Nors kito glikolitinio induktoriaus transkripto lygiai sima išliko nepakitęs, nebuvo įmanoma pašalinti galimybės, kad Sima baltymų kiekis yra pakitęs naviko ląstelėse. Taigi, ar Sima dalyvauja auglio augime, reikia tolesnių tyrimų. Genetinio Pfk arba Pfk2 slopinimo pakako Hipk sukeltai naviko atsiradimui blokuoti, o Pgk, Pyk arba Ldh išeikvojimas nežymiai sumažino naviko augimą. Todėl duomenys rodo, kad norint sustabdyti naviko augimą, reikalingas tikslinis, bet ne bendras glikolizės slopinimas (Wong, 2019).

    Grįžtamasis ryšys tarp dMyc ir aerobinės glikolizės, kaip metabolinio pažeidžiamumo navikinėse ląstelėse Nors MYC funkcijos vėžio metabolizme yra plačiai pripažintos, MYC paprastai laikomas „nepakeičiamu“ daugiausia dėl jo branduolio lokalizacijos, fermentinės „aktyviosios vietos“ trūkumo ir būtinumo. vaidmenis normalios raidos metu. Taigi buvo sukurtos ribotos terapinės strategijos, o „vaistinių“ MYC reguliuojančių baltymų nustatymas tampa labai svarbus (Wong, 2019).

    Šis tyrimas atskleidžia du endogeninio dMyc reguliavimo sutrikimo būdus, ypač Hipk sukeltos naviko atsiradimo metu. Pirmasis režimas yra transkripcinis dMyc stimuliavimas, greičiausiai dėl kelių signalizacijos išėjimų konvergencijos. Ankstesniame tyrime buvo nustatyta, kad genetiškai taikant atskiras signalizacijos kaskadas nepavyko sulaikyti Hipk naviko augimo (Blaquiere, 2018). Tikėtina, kad taip yra dėl signalizacijos kaskadų pertekliaus, skatinant dMyc reguliavimą. Taip pat įdomu pažymėti, kad dMyc reguliavimas ir susijęs naviko augimas yra ryškiausias sparno vyryje. Tačiau maišelio sritis atrodo atsparesnė tokiems pakeitimams. Mažiausias tarpląstelinis gliukozės kiekis ir tvirtas Ldh reguliavimas buvo pastebėtas vyrių srityje. Kita vertus, nuo dMyc priklausomas gliukozės įsisavinimas buvo sustiprintas tiek vyrių, tiek maišelių srityse, nors dMyc baltymų kaupimasis sparno maišelyje neaptinkamas, o tai rodo, kad gliukozės įsisavinimas yra ypač jautrus dMyc lygio pokyčiams. Todėl duomenys rodo, kad Warburgo efektas ir naviko augimo fenotipas gali būti susiję su indukuojamu dMyc lygiu. Regionui būdingas jautrumas naviko dirgikliams buvo aprašytas anksčiau, o vyrių regionas buvo sukurtas kaip „naviko taškas“ dėl savo unikalios epitelio ląstelių architektūros ir didelio endogeninio JAK / STAT signalizacijos. Gali būti, kad tokios vyrių srities savybės taip pat prisideda prie dMyc padidinimo jautrumo padidintais Hipk ir kitais signalizacijos keliais. Norint patvirtinti šį teiginį, reikia atlikti tolesnius tyrimus (Wong, 2019).

    Antrasis dMyc reguliavimo būdas yra dMyc baltymų lygio metabolinė kontrolė aerobinės glikolizės būdu. Konkrečiai, šiame tyrime nustatyta, kad greitį ribojantys fermentai Pfk2 ir Pfk reikalingi, kad po transkripcijos išliktų dMyc kaupimasis naviko ląstelėse. Panašus į poveikį naviko augimui, tuo tarpu pfk2/pfk Knockdown užkirto kelią dMyc kaupimuisi, kitų glikolitinių fermentų numušimas turėjo mažai įtakos dMyc kaupimuisi. Tokį skirtumą galbūt galima paaiškinti glikolitinių fermentų galia kontroliuojant glikolitinį srautą. Nors Pfk2 ir Pfk reguliuoja greitį ribojantį, įsipareigojimą glikolizės žingsnį, RNRi, nukreipiantis į kitus glikolitinius genus, gali nesugebėti paversti atitinkamų žingsnių greitį ribojančiais, ypač augliuose, kurių aerobinė glikolizė yra padidėjusi. Kitaip tariant, kitų glikolitinių fermentų slopinimas gali nepasiekti slenksčio, kuris apribotų glikolitinį srautą taip stipriai kaip pfk2/pfk nokdaunas. Atsižvelgiant į tai, kad Pfk2 yra klaidingai išreikštas naviko ląstelėse, bet ne normaliose ląstelėse ir kad dMyc kaupimasis yra jautriausias Pfk2-Pfk tarpininkaujamam glikolizės etapui, būtent naviko ląstelėse, taikymas į Pfk2 gali būti palanki, selektyvi metabolinė strategija gydant. vėžio atvejų, ypač tų, kuriems būdinga negimdinė MYC išraiška (Wong, 2019).

    Žinduolių PFK ir PFKFB funkcijos kontroliuojant glikolitinį srautą yra gerai apibrėžtos. Atrodo, kad F2, 6-BP alosterinis PFK reguliavimas yra išsaugotas tarp žinduolių ir vabzdžių, nes F2, 6-BP gali aktyvuoti vabzdžių Pfk, greičiausiai dėl konservuotų aminorūgščių liekanų F2, 6-BP prisijungimui. Tai rodo, kad Pfk2 gali sukelti Pfk aktyvaciją, taigi ir glikolitinį srautą, biosintetindamas F2, 6-BP. Ankstesnė ataskaita rodo, kad trūksta musių pfk2 parodė cirkuliuojančios gliukozės kiekį ir sumažintą cukraus toleranciją, suteikdamas funkcinį ryšį tarp Pfk2 ir gliukozės metabolizmo. Šis tyrimas pateikė įrodymų, kad tiek pfk2 ir pfk Knockdown lervos smarkiai sumažėjo piruvato kiekis, patvirtinantis išsaugotą Pfk2 vaidmenį reguliuojant glikolitinį srautą (Wong, 2019).

    Pastaruoju metu didelis dėmesys buvo skiriamas PFK ir PFKFB vaidmenims reguliuojant transkripcijos faktorius arba kofaktorius. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad stuburinių PFK fiziškai sąveikauja su TEAD veiksniais, skatindamas YAP / TAZ aktyvumą, taip skatindamas vėžio ląstelių proliferaciją ir piktybiškumą. PFKFB4 (PFK2 izoforma) fosforilina ir aktyvina onkogeninį SRC-3, skatindamas krūties vėžį stimuliuodamas purinų sintezę. Šie tyrimai rodo, kad PFK ir PFKFB funkcijos neapsiriboja medžiagų apykaitos reguliavimu. Taigi kyla pagunda spėlioti, kad Pfk2 / Pfk gali palaikyti negimdinį dMyc tiesiogiai sąveikaujant su dMyc ar net fosforilinant. Atsižvelgiant į tai, kadangi Pfk2 arba Pfk numušimas neturėjo įtakos dMyc baltymų lygiui normaliomis sąlygomis, tikėtina, kad dMyc metabolinei kontrolei būtina auglių sukelianti aplinka su aktyvia aerobine glikolize, ypač atliekant Pfk2/ Pfk.Apibendrinant galima pasakyti, kad šis tyrimas rodo, kad glikolitiniai fermentai Pfk ir Pfk2, greičiausiai dėl savo pagrindinio biocheminio vaidmens stimuliuojant glikolitinį srautą, nuo glikolizės nepriklausomus veiksmus arba abu, veikia kaip pagrindiniai veikėjai, susiejantys medžiagų apykaitos poreikius su augimo signalais, siekiant vėžio progresavimo (Wong, 2019). .

    Spz / Toll-6 signalas nukreipia organotropines metastazes Drosophila

    Tikslinė ląstelių migracija vaidina svarbų vaidmenį vystymosi biologijoje ir ligų procesuose, įskaitant metastazes. Drosophila navikai pasižymi žmogaus vėžiui būdingais bruožais ir yra galingas vystymosi ir vėžio biologijos tyrimo modelis. Šiame tyrime nustatyta, kad ląstelės, gautos iš Drosophila akių disko navikų, taip pat turi organų specifines metastazes, kad įsiveržtų į jautrius organus, bet ne į sparno diską. Yra žinoma, kad rinkliavos receptoriai veikia įgimtą imunitetą ir naviko uždegiminę mikroaplinką, moduliuodami NF-kappaB kelią. RNRi ekranas ir genetinės analizės rodo, kad Toll-6 reikalingas naviko ląstelių migracijai ir invazijai. Be to, imlūs organai išreiškia Toll ligandus, Spz šeimos molekules, o negimdinė Spz ekspresija daro sparno diską jautrų metastazėms. Galiausiai, Toll-6 skatina metastazes aktyvindamas JNK signalizaciją, pagrindinį ląstelių migracijos reguliatorių. Taigi šiame tyrime Toll-6 ir Spatzle pranešama kaip apie naują orientacinių molekulių porą, tarpininkaujančią organams būdingą metastazių elgesį, ir pabrėžia naują Toll šeimos receptorių signalizacijos mechanizmą (Mishra-Gorur, 2019).

    Tikslinė ląstelių migracija ir invazija atlieka svarbų vaidmenį įvairiuose biologiniuose ir ligų procesuose. Šį reiškinį iliustruoja organotropinės metastazės vėžio progresavimo metu. Naviko metastazės yra pagrindinė vėžiu sergančių pacientų mirties priežastis. Pagrindinis metastazių bruožas yra skirtingų navikų tipų gebėjimas kolonizuoti skirtingas organų vietas, kurios priklauso nuo naviko ląstelių savybių ir jų sąveikos su šeimininko audiniu. Tačiau organotropinių metastazių mechanizmas nėra gerai apibūdintas. Norint suprasti metastazes, būtina iššifruoti pagrindinį (-ius) naviko ląstelių ir antrinio šeimininko audinio sąveikos molekulinį mechanizmą (-us) (Mishra-Gorur, 2019).

    Beveik prieš šimtmetį buvo paskelbtos dvi teorijos, paaiškinančios organotropinių navikų metastazes. „Anatominė mechaninė teorija“ buvo pasiūlyta siekiant atsižvelgti į vėžio metastazes. Buvo iškelta teorija, kad kraujo tekėjimo iš pirminio naviko modeliai gali numatyti pirmuosius metastazavusius organus. Kita vertus, „sėklos ir dirvožemio“ teorija iškėlė hipotezę, kad naviko ląstelės migruoja į audinius, kurie palaiko jų augimą. Kitaip tariant, buvo pasiūlyta, kad metastazių vieta priklausė nuo naviko afiniteto mikroaplinkai. Šiuolaikinėje sėklų ir dirvožemio teorijos versijoje pagrindinis dėmesys skiriamas „atkūrimo mechanizmui“, o tai rodo, kad naviko ląstelės traukiamos į konkrečias organų vietas dėl sudėtingo signalų perdavimo tarp naviko ląstelių ir organo ląstelių (Fidler, 2002). Remiantis šia idėja, naujausi žinduolių sistemų tyrimai rodo, kad chemokinai ir jų receptoriai dalyvauja organų specifinėse naviko metastazėse (Mishra-Gorur, 2019).

    Dėl tolimesnių genetinių ekranų ir mozaikos analizės Drosofiloje tyrėjai galėjo panaudoti šį pavyzdinį organizmą, kad nustatytų vėžiui svarbius genus, apibrėžtų vėžio signalizacijos kelius ir iššifruotų vėžio biologiją. Anksčiau buvo atliktas genetinis patikrinimas ir buvo sukurtas Drosophila modelis naviko metastazėms (Pagliarini, 2003). Somatinės ląstelės, ekspresuojančios onkogeninį Ras baltymą (RasV12) ir tuo pačiu metu turinčios funkcijos praradimo mutaciją bet kuriame iš ląstelių poliškumo genų, įskaitant išbrauktos (scrib), mirtinos milžiniškos lervos (lgl) arba dideli diskai (dlg), išsivysto į piktybinius navikus (žinomus kaip RasV12/ląstelių poliškumo defektų navikai). Šis musių naviko modelis rodo pagrindinius žmogaus metastazavusio vėžio požymius, įskaitant nekontroliuojamą augimą, bazinės membranos (BM) degradaciją, E-kadherino praradimą, migraciją, invaziją ir antrinio naviko susidarymą tolimuose organuose. Tolesni tyrimai atskleidė, kad JNK (c-Jun N-galinės kinazės) signalizacija yra aktyvuota naviko ląstelėse ir reikalinga naviko ląstelių migracijai ir invazijai. Taip pat buvo sužinota, kad JNK signalizacija gali būti aktyvuota ne autonomiškai arba streso sąlygomis ir gali plisti bendradarbiauti su RasV12 ekspresuojančiomis ląstelėmis, kad sukeltų naviko atsiradimą (Mishra-Gorur, 2019).

    Šį tyrimą sudarė patologinis ir chronologinis naviko progresavimo ir invazijos tyrimas musės naviko modelyje. Nustatyta, kad naviko ląstelės metastazuoja į distalinius organus pagal audiniams būdingą modelį. Norint nustatyti genus, atsakingus už organotropines metastazes, iš vienos lervos įsivaizduojamo disko buvo sėkmingai nustatytos musių navikų ląstelių linijos ir atliktas genomo masto RNR trukdžių (RNAi) ekranas. Toll-6, Toll receptorių šeimos narys, buvo nustatytas kaip esminis naviko ląstelių migracijos genas. Taip pat buvo įrodyta, kad Toll-6 reikalingas naviko ląstelėse specifinėms metastazėms in vivo organams, skatinant JNK signalizacijos aktyvavimą. Galiausiai, Spötzle (Spz) ligandų ekspresija tiksliniuose organuose yra vadovaujamos migracijos ir invazijos užuomina. Spz / Toll-6 sistema suteikia naują molekulinį organotropinių metastazių mechanizmą (Mishra-Gorur, 2019).

    Metastazės yra pagrindinė vėžiu sergančių pacientų mirtingumo priežastis. Tinkama, kad ir žodžiai „vėžys“ (lot. „krabas“), ir „metastazės“ (graikiškai: „poslinkis“) reiškia ląstelių judėjimą: į krabą panašią vėžio invaziją į sveikus audinius ir vėžinių ląstelių migraciją į antrines vietas. . Nuo pirminio Pageto stebėjimo daugiau nei prieš 100 metų patologai pripažino, kad vėžio ląstelių judėjimas nėra atsitiktinis ir kad skirtingų tipų vėžys turi skirtingą paskirties vietą arba specifines organų metastazes. Pavyzdžiui, gaubtinės žarnos karcinomos dažniausiai metastazuoja į kepenis ir plaučius, bet retai į kaulus, odą ar smegenis ir beveik niekada į inkstus, žarnas ar raumenis. Priešingai, kiti navikai, tokie kaip krūties karcinomos, dažnai sudaro metastazes daugumoje šių organų, o prostatos vėžio metastazės ryškiausiai pasireiškia kauluose. Panašus reiškinys pasireiškia piktybinių navikų plitimui Drosophila. RasV12 / ląstelių poliškumo defektų navikai turi specifinių organų metastazių. Auglio ląstelės, kilusios iš akies antenos įsivaizduojamojo disko lervose, metastazuoja beveik į visus organus (burnos kabliukas, VNC, SG, kojų diskai, apynasrio diskas, žarnos, FB), išskyrus sparno diską (Mishra-Gorur, 2019).

    Pelių vėžio modeliuose ir pacientams, sergantiems žmonėms, žinoma, kad naviko ląstelės yra platinamos per kraujagyslių tinklus, tokius kaip kraujas ir limfiniai kraujagyslės. Drosofilos trachėjos sistema yra vamzdinis deguonies tiekimo tinklas, veikiantis kaip žmogaus plaučiai ir kraujagyslės. Įdomu tai, kad musių atveju taip pat buvo pastebėta, kad naviko ląstelės iš pirminių navikų gali metastazuoti į trachėją, o tai rodo, kad trachėja gali veikti kaip esminė terpė, palengvinanti naviko metastazes. Remiantis šia hipoteze, neseniai atliktas Ross Cagan ir Benjamin Levine tyrimas parodė, kad iš trachėjos gautos naviko ląstelės gali migruoti dideliais atstumais (Levine, 2016). Be to, buvo įrodyta, kad RasV12 / ląstelių poliškumo defektų navikai išreiškia trachėjos žymenis ir migruoja išilgai trachėjos (Grifoni, 2015). Bus įdomu toliau tirti trachėjos vaidmenį organotropinėse metastazėse ir galbūt ištirti, ar žinduolių naviko ląstelių migracijoje egzistuoja panašus konservuotas mechanizmas (Mishra-Gorur, 2019).

    Tikslinė ląstelių migracija vaidina pagrindinį vaidmenį normaliam vystymuisi. Neuronų vystymosi tyrimais buvo nustatyti keli receptoriai ir jų ligandai, kurie reguliuoja valdomą neuronų migraciją (pvz., Robo/Slit, Trk receptoriai/neurotrofinai). Organotropinių metastazių atveju „sėklos ir dirvožemio“ teorija teigia, kad metastazės išsivysto tik tada, kai „sėkla“ (naviko ląstelės) ir „dirvožemis“ (taikiniai organai) yra suderinami. Tik neseniai tyrimai pradėjo atskleisti kai kurias „sėklos ir dirvožemio“ molekulių, reguliuojančių naviko ląstelių plitimą, tapatybes. Eksperimentai su krūties vėžio ląstelių linijomis parodė, kad chemokino receptoriaus CXCR4 slopinimas neutralizuojančiu antikūnu panaikina jų metastazes į plaučius, kurie išreiškia atitinkamą chemokino ligandą CXCL12. Tačiau mažai tikėtina, kad CXCR4/CXCL12 sąveika yra susijusi su krūties vėžio metastazėmis kepenyse. Įvairūs vėžio tipai ir jų sudėtingi metastazavimo modeliai rodo, kad organų specifinėse metastazėse turi dalyvauti kitos „sėklų ir dirvožemio“ molekulės (Mishra-Gorur). , 2019).

    Šiame tyrime teigiama, kad Toll-6, Toll šeimos neurotrofino receptorius, vaidina esminį vaidmenį auglio ląstelių metastazėse Drosophila. Toll-6 yra ekspresuojamas RasV12 / ląstelių poliškumo defektų navikuose, o Toll-6 sumažinimas naviko ląstelėse blokuoja jų migraciją ir invaziją. Įdomu tai, kad šis tyrimas taip pat parodė, kad Toll-6 ekspresuojančios naviko ląstelės migruoja link organų, kurie išreiškia Spz arba Spz susijusias molekules, ir įsiveržia į juos. Be to, Toll-6 ekspresuojančios naviko ląstelės nemetastazuoja į sparno diską – organą, kuriame šioje sistemoje nėra aptinkamos Spz ar su Spz susijusio geno ekspresijos, tvirtai įrodinėdamos, kad Spz arba su Spz susijusi molekulė gali būti užuomina. skirtas nukreipti Toll-6 ekspresuojančias naviko ląsteles. Įdomu tai, kad neseniai atliktas tyrimas rodo, kad sparno diskas sukuria labai žemą Spz lygį griežtai reguliuojamu erdviniu būdu be signalų įvykių. Iš tiesų, dirbtinė per didelė SpzACT ekspresija sparno diske paverčia jį audiniu, jautriu Toll-6 ekspresuojančių naviko ląstelių migracijai ir invazijai. Kartu šie duomenys rodo, kad Spz / Toll-6 yra „sėklos ir dirvožemio“ molekulės organotropinėms metastazėms musėje. Šiai išvadai pagrįsti klinikiniai tyrimai atskleidė ryšį tarp padidėjusio Toll tipo receptorių (TLR) ekspresijos lygio ir daugelio vėžio piktybinių navikų. Taip pat įrodyta, kad TLR veikia piktybinius navikus, pakeisdami naviko uždegiminę mikroaplinką. Atsižvelgiant į tai, kad Toll šeimos receptoriai yra evoliuciškai konservuoti, sudaryti iš devynių narių Drosophila ir dešimties TLR žinduolių organizme, šis tyrimas iškelia galimybę, kad žinduolių TLR gali atlikti panašų vaidmenį tarpininkaujant organotropinėms metastazėms ir ląstelių migracijai (Mishra-Gorur, 2019). .

    Drosofiloje Toll reguliuoja dorsoventralinį modelį embrionuose ir priešgrybelinę apsaugą suaugusiems. Taip pat buvo nustatyta, kad toll slopina nervų ir raumenų jungčių formavimąsi, o neseniai buvo nustatyta, kad 18 Wheer, į Toll panašus receptorių baltymas, vaidina svarbų vaidmenį pasienio ląstelių migracijoje. Tyrimai su musėmis ir žinduoliais rodo, kad Toll šeimos receptoriai tarpininkauja NF-&kappaB signalizacijos aktyvavimui. Tyrimas, kuriame naudojami biocheminiai inhibitoriai, rodo, kad Toll molekulės gali paveikti atsitiktinę neutrofilų migraciją, aktyvindamos ERK. Šis tyrimas rodo, kad Toll-6 suaktyvina JNK signalizaciją, o tai atitinka naujausią Foldi (2017) tyrimą, kuris parodo Toll-6 ir JNK vaidmenį ląstelių mirtyje. Tačiau JNK signalizacija taip pat yra pagrindinis ląstelių migracijos reguliatorius vystymosi metu, o ankstesnis darbas parodė, kad JNK signalizacija suaktyvinama RasV12 / ląstelių poliškumo defektų navikuose ir yra būtinas metastazėms (Igaki, 2006). Šiame tyrime pranešama, kad, pirma, Toll-6 numušimas RasV12 / ląstelių poliškumo defekto navikuose visiškai blokuoja metastazes, veiksmingai sumažindamas JNK signalizaciją, antra, JNK aktyvinimo, kurį sukelia Toll-6, vaidmuo yra paryškintas in vitro tyrime, nes Toll- 6 numušimas sumažino naviko ląstelių migraciją net tada, kai nebuvo įdėti diskai, o tai rodo, kad JNK aktyvinimas Toll-6 gali būti svarbus bendram ląstelių migracijos elgesiui. Galiausiai, negimdinė Toll-6ACT ekspresija sparno diske sukelia JNK aktyvavimą. Šie duomenys rodo, kad Toll-6 reguliuoja metastazes aktyvuodamas JNK signalizaciją. Neseniai Grindelwald (Grnd) buvo nustatytas kaip naujas naviko nekrozės faktoriaus receptorius (TNFR), tarpininkaujantis RasV12/raštelis -/- -sukeltas naviko augimas ir invazija (Andersen, 2015). Dabartiniai duomenys rodo, kad Toll-6 gali būti antrasis signalas JNK aktyvavimui. Iš tiesų, epistazės duomenys patvirtina modelį, kad Toll-6 genetiškai sąveikauja su JNK keliu. Gali būti, kad tiek Toll-6, tiek Grnd signalų įvestis gali sukelti aukštą JNK aktyvinimo lygį arba būti reikalingas (Mishra-Gorur, 2019).

    Be Spz, Drosophila genome yra penki su Spz susiję genai, kurie galėtų būti Toll-6 ligandai. Neseniai buvo pranešta, kad Toll-6 veikia kaip neurotrofino receptorius, reguliuojantis motorinių neuronų taikymą ir išgyvenimą, taip pat fiziškai prisijungia prie Spz5. Nuosekliai šiame tyrime nustatyta, kad bendra Toll-6 ir Spz5 ekspresija sinergiškai skatina kolektyvinę ląstelių invaziją besivystančiame sparne, fenokopijuodama Toll-6 ir SpzACT koekspresiją. Įdomu tai, kad nors tiek SpzACT, tiek Spz5 gali suaktyvinti Toll-6 tarpininkaujamą JNK signalizaciją, buvo nustatyta, kad, skirtingai nei Spz5, vien SpzACT ekspresijos nepakanka JNK suaktyvinti. Atsižvelgiant į dabartinius rezultatus, daroma išvada, kad Spz ir Spz5 gali rodyti tam tikrą dubliavimą. Iš tiesų, ankstesnis tyrimas parodė, kad Spz2 (DNT1) ir Spz5 (DNT2) prisijungia prie Toll-6. Be to, taip pat buvo įrodyta, kad Spz, Spz2 ir Spz5 yra perteklinis, o tai rodo, kad Spz baltymai tam tikromis aplinkybėmis (pvz., Esant pernelyg didelei ekspresijai) gali veikti kaip nepatogūs ligandai ir gali surišti kelis Toll receptorius. Manoma, kad per didelės ekspresijos sąlygomis Spz gali suaktyvinti Toll-6 (nors ir mažesniu lygiu nei Spz5). Todėl šiame tyrime nustatyta, kad skirtingi Spz baltymai gali veikti pertekliškai, kad sukeltų Toll-6 sukeltą JNK aktyvaciją ir ląstelių migraciją. Apibendrinant galima pasakyti, kad šie genetiniai ir biocheminiai duomenys rodo, kad Toll-6 ir Spz sudaro naują orientacinių molekulių porą, skirtą ląstelių migracijai nukreipti, ir kad jų sąveika tarpininkauja organotropinėms metastazėms, suaktyvindama JNK signalizaciją (Mishra-Gorur, 2019).

    Nuo konteksto priklausomas navikinis sėklidėms būdingo mitochondrijų baltymo Tiny Tim 2 poveikis Drosophila somatiniame epitelyje

    Buvo atliktas tyrimas siekiant suprasti sėklidžių baltymų negimdinės ekspresijos poveikį Drosophila somoje. Lervos neuroepitelyje vidinio mitochondrijų translokacijos komplekso mažo tim 2 (ttm2) gemalo linijai būdingo komponento negimdinė ekspresija sukelia ląstelių autonominę hiperplaziją ir G2 fazės išplėtimą. Sparnų diskuose ląstelės, ekspresuojančios negimdinę ttm2 padidina Jun N-galinės kinazės (JNK) signalizaciją, suteikia išplėstinį G2, tampa invaziniu ir sukelia neląstelinį autonominį G2 išplėtimą ir laukinio tipo gretimų audinių peraugimą. Negimdinis berniukas 20, išorinio mitochondrijų translokacijos komplekso gemalo linijai būdingas narys taip pat yra navikinis sparnų diskuose. Šie rezultatai parodo šių dviejų sėklidžių baltymų neplaninės ekspresijos somoje navikogeninį potencialą. Jie taip pat rodo, kad unikalus navikogeninis įvykis gali sukelti skirtingus naviko augimo kelius, priklausomai nuo audinių konteksto (Molnar, 2020).

    Drosophila geriamųjų peptidų terapijos modelis suaugusiems žarnyno kamieninių ląstelių navikams

    Peptidų terapija, skirtingai nei mažų molekulių vaistai, turi esminius privalumus dėl tikslinio specifiškumo ir galimybės blokuoti dideles sąveikaujančias sąsajas, tokias kaip transkripcijos faktoriai. Hippo kelio transkripcijos kofaktorius YAP / Yki buvo susijęs su daugeliu vėžio formų ir priklauso nuo jo sąveikos su DNR surišančiais TEAD / Sd baltymais per didelę & Omega kilpą. Be to, žinduolių Vestigial Like (VGLL) baltymas, ypač jo TONDU domenas, konkurenciškai slopina YAP-TEAD sąveiką, todėl sustabdomas naviko augimas. Šis tyrimas rodo, kad dėl per didelės TONDU peptido ekspresijos arba peroralinio jo įsisavinimo slopinami Yorkie (Yki) sukeliami žarnyno kamieninių ląstelių (ISC) navikai suaugusiųjų Drosophila vidurinėje žarnoje. Be to, lyginamoji peptidais gydytų ir negydytų navikų proteominė analizė kartu su ChIP analize atskleidžia, kad integrino kelio nariai yra Yki onkogeninio tinklo dalis. Visi šie atradimai rodo, kad Drosophila yra patikima in vivo platforma vėžio geriamųjų terapinių peptidų atrankai ir atskleidžia integrinų naviką slopinantį vaidmenį Yki sukeltuose navikuose (Bajpai, 2020).

    Sisteminis raumenų nykimas ir koordinuotas naviko atsakas skatina naviko atsiradimą

    Vėžio ląstelėms reikia perteklinių maistinių medžiagų, kad palaikytų jų dauginimąsi, tačiau kaip augliai išnaudoja ekstraląstelines aminorūgštis sisteminių medžiagų apykaitos sutrikimų metu, vis dar nėra visiškai suprantama. Šiame tyrime buvo naudojamas Drosophila didelio cukraus turinčios dietos (HSD) sustiprintos naviko atsiradimo modelis, siekiant atskleisti sisteminę šeimininko ir naviko metabolinę grandinę, kuri palaiko naviko augimą. Koordinatinė sisteminio raumenų nykimo indukcija įrodyta naudojant naviko autonominę Yorkie tarpininkaujančią SLC36 šeimos aminorūgščių transporterio ekspresiją kaip prolino šalinimo programą, skatinančią naviko atsiradimą. Indol-3-propiono rūgštis buvo nustatyta kaip optimalus aminorūgščių darinys, racionaliai nukreiptas į naviko augimo priklausomybę nuo prolino. Šio viso gyvūno Drosophila modelio įžvalgos suteikia galingą metodą, kaip nustatyti ir terapiškai išnaudoti navikogenezės aminorūgščių pažeidžiamumą sutrikusio sisteminio metabolinio tinklo kontekste (Newton, 2020).

    Vėžio ląstelėms reikalingas nuolatinis medžiagų apykaitos tarpinių produktų tiekimas, kad būtų palaikomas jų dauginimasis. Siekdamos patenkinti biosintetinius poreikius, susijusius su naviko atsiradimu, vėžio ląstelės aktyviai įsigyja maistinių medžiagų iš tarpląstelinės erdvės. Vėžys yra sisteminė liga, susijusi su įvairiais šeimininko medžiagų apykaitos sutrikimais, tokiais kaip nutukimas, atsparumas insulinui ir su vėžiu susijusi kacheksija, kurių kiekvienas keičia šeimininko sisteminę mitybos aplinką. Šie maistinių medžiagų sudėties ir prieinamumo pokyčiai gali turėti didelį poveikį vėžio vystymuisi ir progresavimui. Tačiau tai, kaip vėžio ląstelės jaučia ir reaguoja į mitybos pokyčius organizmo medžiagų apykaitos pokyčių kontekste, išlieka nepakankamai ištirta vėžio biologijos sritis (Newton, 2020).

    Su vėžiu susijusi kacheksija yra sisteminis metabolinis svorio netekimo sindromas, susijęs su progresuojančiu skeleto raumenų nykimu. Daugiafaktorinė ir nevienalytė kacheksijos būklė apima sudėtingą kelių organų sąveiką, kuri trukdė visapusiškai suprasti ją molekuliniu lygmeniu. Keletas naujausių tyrimų, kuriuose buvo naudojamas Drosophila melanogaster, parodė, kad naviko sukelti veiksniai moduliuoja šeimininko metabolizmą. Be to, auglio kilmės veiksniai skatina maistinių medžiagų išsiskyrimą iš naviko mikroaplinkos, kad būtų skatinamas naviko augimas. Šiame tyrime buvo panaudotas Drosophila modelis, skirtas daug cukraus turinčios dietos (HSD) sustiprintam naviko atsiradimui ir parodo, kad HSD sustiprinti navikai sukelia SLC36 šeimos transporterio ekspresiją kaip koordinuotą mechanizmą, skirtą išnaudoti egzogeninį proliną naviko susidarymui sisteminio raumenų nykimo metu. Be to, šios mechaninės įžvalgos buvo naudojamos racionaliai nukreipti į navikų priklausomybę nuo prolino, kaip būdą slopinti naviko augimą (Newton, 2020).

    Raumenų išsekimas stebimas sergant lėtinėmis raumenų nykimo ligomis dėl vėžio (kacheksija), senėjimo/senėjimo (sarkopenija), miopatijomis ir kitomis medžiagų apykaitos ligomis, taip pat esant ūmioms būklėms dėl nudegimų ir sepsio. Šis tyrimas rodo, kad dietos sukelto nutukimo ir naviko augimo derinys sukelia sisteminį raumenų nykimą, susijusį su funkciniu judėjimo defektu. Šis raumenų fenotipas atsirado ne dėl nesugebėjimo tinkamai suformuoti raumenis vystymosi metu, raumenys visiškai susiformuoja ankstyvoje lervos vystymosi stadijoje ir palaipsniui nyksta vėlesnėje lervos stadijoje, kai vystosi navikai. Be to, buvo įrodyta, kad šiame modelyje pastebėtas raumenų fenotipas nesusijęs su su vystymusi susijusiu degeneracijos procesu (Newton, 2020).

    Šis tyrimas atskleidžia sisteminę aminorūgščių naudojimo grandinę, pagal kurią HSD sustiprinti navikai sukelia raumenų nykimą kaip sisteminį metabolinį tinklą, skatinantį naviko atsiradimą. Raumenų nykimo pasekmė ras1 G12V csk -/- gyvūnams, auginamiems HSD, prolino išsiskyrimas į kraujotaką padidėjo. Pacientų, sergančių sarkopenija (su senėjimu susijusio raumenų išsekimo būkle), plazmos aminorūgščių profiliavimas parodė padidėjusį prolino kiekį plazmoje, o tai rodo, kad padidėjęs laisvo cirkuliuojančio prolino kiekis yra bendras raumenų nykimo požymis. Šis tyrimas nustatė HSD sustiprintų navikų prolino pažeidžiamumą SLC36 šeimos aminorūgščių pernešėjas. Kelias reikalingas naviko augimui, o egzogeninis prolinas skatina naviko atsiradimą per kelią. Šis tyrimas išryškina du naviko metabolinio atsako koordinavimo sluoksnius: (1) viso organizmo lygmeniu, skatinant raumenų nykimą ir sisteminį aminorūgščių prieinamumą, ir (2) autonominio naviko lygmeniu, keičiant aminorūgščių pernešėjų repertuarą (Newton). , 2020).

    „Path“ ir „CG1139“ turi skirtingas prolino transportavimo charakteristikas, o „Path“ transportavimo pajėgumas yra mažesnis nei CG1139. Nepaisant to, žymėto prolino įsisavinimo eksperimentai parodė ekstraląstelinio prolino įsisavinimą Ras / Src / Path navikuose, bet ne Ras / Src / CG1139 navikuose, o tai rodo, kad CG1139 ir Path gali turėti skirtingą veiklą onkogeninio fono kontekste. Remiantis ankstesne ataskaita (Goberdhan, 2005), dabartiniai duomenys patvirtina „Path“ signalizacijos vaidmenį aktyvinant „Tor-S6K“ kelią. Įrodyta, kad prolino metabolizmas palaiko vėžio klonogeniškumą ir metastazes. Be to, prolinas skatina vėžio ląstelių išgyvenimą ribotoje maistinių medžiagų ar hipoksinėje mikroaplinkoje. Dabartiniai duomenys išplečia šiuos tyrimus, kad atskleistų naviką skatinantį prolino vaidmenį reaguojant į sisteminius šeimininko metabolinius pokyčius (Newton, 2020).

    Indol-3-propiono rūgštis (IPA) konkrečiai nukreipta į Drosophila naviko augimo priklausomybę nuo prolino. Be to, šis tyrimas parodo funkcinį IPA poveikį žmogaus ląstelėms. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad prolino įsisavinimas Ras sukeltų navikų ląstelėse yra daug didesnis sferoiduose trimatėse kultūrose, kurios geriau imituoja sąlygas in vivo, palyginti su vienasluoksnėmis dvimatėmis kultūromis, o tai rodo potencialų stipresnį poveikį navikams, kurie augimas in vivo priklauso nuo prolino. Prolinas yra ribojanti aminorūgštis baltymų sintezei sergant inkstų vėžiu. Todėl prolino įsisavinimo mažinimas naudojant SLC36 inhibitorius, kaip čia parodyta naudojant IPA, gali pateisinti terapinę strategiją, siekiant nutraukti mitybos grandinę tarp sisteminio raumenų nykimo ir naviko augimo sergant prolinu pažeidžiamais vėžiais (Newton, 2020).

    Fagocitozės vaidmuo užkertant kelią neoplastinei transformacijai Drosophila

    Manoma, kad imunitetas yra susijęs su vėžio prevencija. Nors gali dalyvauti ir humoralinės, ir ląstelinės imuninės reakcijos, pagrindiniai mechanizmai dar turi būti išaiškinti. Šis tyrimas buvo atliktas siekiant išsiaiškinti šią problemą naudojant Drosophila modelį, kuriame neoplastinė transformacija buvo sukelta tuo pačiu metu slopinant ląstelių ciklo kontrolinius taškus ir apoptozę. Pirma, buvo nustatyta hemocitų, Drosophila kraujo ląstelių, atliekančių imuninių ląstelių vaidmenį, vieta neoplazijos sukeltose ir normaliose lervose, tačiau reikšmingo skirtumo tarp dviejų grupių nebuvo. Kai buvo nustatytas genų ekspresijos modelis lervų hemocituose, neoplazijos modelyje sumažėjo su imunitetu susijusių genų, įskaitant tuos, kurie būtini fagocitozei, ekspresija. Tada buvo nustatytas fagocitozės dalyvavimas neoplazijos prevencijoje, tiriant gyvūnus, kuriuose vietoj apoptozės buvo sulėtėjusi absorbcijos receptorių (Draperio ir integrino &alphaPS3/&beta&nu) ekspresija. Nustatyta, kad absorbcijos receptorių ekspresijos slopinimas padidino neoplazijos atsiradimą, kurį sukėlė ląstelių ciklo kontrolinių taškų defektas. Tai parodė fagocitozės vaidmenį užkertant kelią neoplastinei transformacijai Drosophila (Zhang, 2020).

    Bendras laiko modeliavimas reguliuoja ląstelių hierarchiją, nevienalytiškumą ir metabolizmą Drosophila neuroblastų navikuose

    Vis dar neaišku, kas skatina vaikystės navikų progresavimą. Drosophila lervų vystymosi metu asimetriškai besidalijančios nervinės kamieninės ląstelės, vadinamos neuroblastais, progresuoja pagal vidinę laiko modeliavimo programą, kuri užtikrina dalijimosi nutraukimą iki pilnametystės. Ankstesnis darbas parodė, kad laikinas modeliavimas taip pat nusako ankstyvą vystymosi langą, kurio metu neuroblastai yra jautrūs naviko atsiradimui. Naudodamas vienos ląstelės transkriptomiką, kloninę analizę ir skaitmeninį modeliavimą, šis tyrimas dabar nustato dvidešimties lervų laiko modeliavimo genų tinklą, kurie perskirstomi neuroblastų navikuose, kad būtų sukurta tvirta hierarchinio padalijimo schema, kuri išlaiko augimą ir skatina nuspėjamą ląstelių heterogeniškumą. Pagal hierarchiją laiko modeliavimo genai apibrėžia diferenciacijos trajektoriją, kuri reguliuoja gliukozės metabolizmo genus, kad nustatytų naviko ląstelių proliferacines savybes. Taigi dalinis laiko modeliavimo programos, užkoduotos kilmės ląstelėje, perskirstymas gali reguliuoti vystymosi kilmės nervinių navikų hierarchiją, heterogeniškumą ir augimo savybes (Genovese, 2019).

    Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra reti ir sudaro mažiau nei 2% visų suaugusiųjų vėžio atvejų. Priešingai, jie sudaro daugiau nei 25% vaikų vėžio atvejų (įskaitant meduloblastomą, retinoblastomą, rabdoidinius navikus (AT/RT), gliomas ir kt.), o tai rodo, kad besivystanti CNS yra ypač jautri piktybinei transformacijai. Be to, skirtingai nei dauguma suaugusiųjų navikų, vaikų navikai dažnai yra genetiškai stabilūs, o jų pradžiai ir progresavimui nebūtinai reikia kaupti kelių genų mutacijas. Pavyzdžiui, vieno geno bialelinės inaktyvacijos kartais pakanka piktybiniam augimui sukelti, kaip iliustruoja RB1 ir SMARCB1 genų mutacijos atitinkamai retinoblastomos ir rabdoidinių navikų atveju. Naujausi tyrimai rodo, kad CNS vaikų navikai, tokie kaip meduloblastomos, apibendrina vaisiaus transkripcijos programą, kuri buvo aktyvi kilmės ląstelėje. Tačiau lieka neaišku, kaip atskirų genų pripažinimas negaliojančiais vaisiaus stadijose gali sutrikdyti vykdomas vystymosi programas, skatinančias piktybinį augimą, ir ar šios vaisiaus / vystymosi programos turi įtakos ląstelių, sudarančių CNS navikus (Genovese, 2019).

    Atsižvelgiant į žinduolių smegenų vystymosi ir nervų navikų sudėtingumą, paprasti gyvūnų modeliai gali būti galinga alternatyva tiriant pagrindinius ir evoliucinius konservuotus principus. CNS vystymasis neabejotinai geriausiai suprantamas Drosophila. Drosophila CNS atsiranda iš nedidelio asimetriškai besidalijančių nervinių kamieninių ląstelių (NSC), vadinamų neuroblastais (NB), telkinio. NB turi ribotą savaiminio atsinaujinimo potencialą. Jie dalijasi viso vystymosi metu (embrionų ir lervų stadijose), kad atsinaujintų ir generuotų dukterines ląsteles, pavadintas Ganglion Mother Cells (GMC). Tada GMC paprastai dalijasi vieną kartą, kad susidarytų du postmitoziniai neuronai arba glia. NB yra sparčiausiai besivystančios ląstelės, galinčios dalytis kas valandą lervų stadijose, kai gaminama dauguma neuronų. Tačiau visi NB baigiasi metamorfozės metu ir suaugusiesiems jų nėra. Du antagonistiniai RNR surišantys baltymai, IGF-II mRNR surišantis baltymas (Imp) ir Syncrip (Syp), yra būtini norint pirmiausia paskatinti ir tada užbaigti šį didžiulį aktyvumo laikotarpį. Ankstyvojo lervų vystymosi metu (L1/L2) NB išreiškia Imp, kuris skatina NB savaiminį atsinaujinimą. Maždaug L2 pabaigoje / L3 pradžioje NB nutildo Imp, kad išreikštų Syp, kuris išlieka išreikštas iki NB eksploatavimo nutraukimo metamorfozės metu. Šis Imp-to-Syp perėjimas yra būtinas, kad NB būtų kompetentingi reaguoti į vėlesnius steroidinio hormono ekdizono lėliukių impulsus ir inicijuoti paskutinį diferencijuojantį padalijimą. Nepavykus suaktyvinti perėjimo, suaugusiesiems NB visam laikui pasiskirsto. Atrodo, kad Imp-to-Syp perėjimą daugiausia reguliuoja NB vidinis laiko nustatymo mechanizmas, kurį lemia nuosekli transkripcijos faktorių išraiška. Ši veiksnių, dar vadinamų laikinaisiais transkripcijos faktoriais, serija pirmą kartą buvo nustatyta dėl gebėjimo nurodyti skirtingus neuronų likimus, kuriuos sukelia NB, kai jie dalijasi. Be to, laikinieji transkripcijos veiksniai taip pat suplanuoja Imp-to-Syp perėjimą, kad būtų užtikrinta, jog suaugusieji toliau nevažinėtų dviračiu. Naujausios transkriptominės analizės rodo, kad kiti genai dinamiškai transkribuojami NB visose lervų stadijose, nors jų funkcija ir epistatinis ryšys su laiko transkripcijos faktoriais ir Imp / Syp moduliu yra neaiškūs. Visi šie tyrimai išryškina sudėtingą, bet vis dar gana neištirtą laiko modeliavimo sistemą lervų NB (Genovese, 2019).

    Asimetrinio padalijimo proceso sutrikimas ankstyvojo vystymosi metu gali sukelti NB eksponentinį stiprinimą. Tokiomis sąlygomis atrodo, kad NB vidinė laiko programa, ribojanti savęs atsinaujinimą, neveikia ir stebimas nekontroliuojamas NB stiprinimas. Serijinės asimetrinio padalijimo defektų turinčių NB transplantacijos atskleidė gebėjimą daugintis mėnesius, jei ne metus, parodydamos navikines savybes. Asimetrinių padalijimų sutrikimą gali sukelti I tipo NB linijose (dauguma ventralinio nervo laido (VNC) ir centrinių smegenų (CB)) inaktyvuotas transkripcijos faktorius Prospero (Pros). Vystymo metu Pros yra stipriai išreikštas GMC, kur jis kaupiasi, kad sukeltų ląstelių ciklo išėjimą ir neuronų ar glijos diferenciaciją. GMC, kuriems trūksta privalumų, nesugeba atskirti ir grįžti į NB būseną. Tai sukelia greitą NB amplifikaciją neuronų gamybos sąskaita. Ankstesnis darbas parodė, kad išjungus privalumus NB ir jų vėlesniuose GMC prieš L3 vidurį (L3 yra paskutinė lervos stadija) sukelia agresyvius NB navikus, kurie suaugusiems išlieka. Priešingai, inaktyvavimas privalumus po L3 vidurio sukelia trumpalaikį NB amplifikaciją ir dauguma papildomų NB tinkamai diferencijuojasi metamorfozės metu, todėl suaugusiesiems nėra augančių navikų. Įdomu tai, kad NB naviko augimo plitimą už normalių vystymosi stadijų sukelia netinkamas Imp ir transkripcijos faktoriaus Chinmo palaikymas iš ankstyvų GMC, pastarasis atstovauja tokių agresyvių navikų kilmės ląstelėms (Narbonne-Reveau, 2016). Chinmo ir Imp teigiamai kryžmiškai reguliuoja ir bet kurio iš NB navikų inaktyvavimas sustabdo naviko augimą. Kadangi teigiami / NB navikai gali būti sukelti tik ankstyvo vystymosi lango metu ir juos sukelia vieno geno bialelinė inaktyvacija, jie yra įdomus ir paprastas modelis tirti pagrindinius mechanizmus, skatinančius auglių augimą ankstyvoje stadijoje. vystymosi kilmės, pavyzdžiui, vaikų CNS vėžio atveju (Genovese, 2019).

    NB navikai taip pat gali būti sukelti iš II tipo NB (nedidelio NB pogrupio centrinėse smegenyse) arba iš neuronų, atitinkamai inaktyvavus NHL domeno šeimos baltymą Brat arba Nerfin-1. Atrodo, kad abiem atvejais naviko augimas priklauso nuo nenormalios Chinmo/Imp modulio raiškos, o tai reiškia bendrą auglį skatinantį mechanizmą besivystančioje Drosophila CNS (Narbonne-Reveau, 2016). Įdomu tai, kad skirtingų tipų NB navikuose Chinmo ir Imp yra išreikšti tik ląstelių pogrupyje, o tai rodo naviko NB (tNB) populiacijos nevienalytiškumą. Tačiau dar reikia ištirti visą auglį sudarančių ląstelių repertuarą, ląstelių heterogeniškumą reglamentuojančias taisykles ir mechanizmus, lemiančius kiekvieno ląstelių tipo proliferacinį potencialą (Genovese, 2019).

    Šiame tyrime šiems klausimams ištirti buvo naudojama vienos ląstelės RNR seka, kloninė analizė ir skaitmeninis modeliavimas. Buvo nustatytas genų, dalyvaujančių laikinajame lervų NB modeliavime, pogrupis, kurie perskirstomi į navikus, kad būtų sukurta diferenciacijos trajektorija, atsakinga už naviko ląstelių nevienalytiškumą. Dėl šio ląstelių nevienalytiškumo susidaro NB, kurių metabolizmas skiriasi ir proliferacinės savybės. Šis tyrimas taip pat iššifravo tvirtą hierarchinę schemą, kuri skatina atkuriamąjį heterogeniškumą per nereguliuojamą, bet tiksliai suderintą perėjimą tarp dviejų RNR surišančių baltymų Imp ir Syp. Taigi šis darbas nustato pagrindinę lervų NB laiko modeliavimo programą, kurios sutrikimas ne tik sukelia neribotą augimą, bet ir atlieka visapusį vaidmenį valdant NB navikų ląstelių hierarchiją, heterogeniškumą ir metabolizmą (Genovese, 2019).

    Šis tyrimas rodo, kad laikinasis modeliavimas ne tik nustato, kurios ląstelės yra jautrios vėžio transformacijai vystymosi metu (Narbonne-Reveau, 2016), bet ir atlieka pagrindinį vaidmenį valdant įvairius CNS naviko organizavimo aspektus, tokius kaip hierarchija, heterogeniškumas ir proliferacinės savybės. skirtingų tipų ląsteles reguliuojant jų metabolizmą (Genovese, 2019).

    Atsižvelgiant į neseniai atliktą atradimą, kad besivystančiose žinduolių smegenyse yra išsaugotas laiko modelis (Telley, 2019), šis tyrimas galėtų atskleisti protėvių mechanizmą, kuris valdo CNS navikų progresavimą su vystymosi kilme (Genovese, 2019).

    Vis dar neaiškios taisyklės, reglamentuojančios CNS vaikų navikų, kurių genomai dažnai būna stabilūs, atsiradimą ir progresavimą. Ankstesnis darbas parodė, kad Drosophila lervų NB laikinas modeliavimas nusako laiko langą, per kurį išreiškiamas Chinmo / Imp onkogeninis modulis, todėl ankstyvieji lervų NB yra linkę į piktybinę transformaciją (Narbonne-Reveau, 2016). Šiame tyrime nustatyta, kad po naviko pradžios laikinas modeliavimas iš dalies apibendrinamas tNB, kur jis sukuria diferenciacijos trajektorijas, kad apribotų naviko sudėtį ir augimą. Tai iliustruoja apie 20 genų (Imp, chinmo, Lin-28, E23, Oatp74D, Gapdh2, Sip1 / CG10939, slyvų / CG6490, SP1173, Chd64, CG10512, CG44325, CG5953, Syp, E93, CG5953, Syp, E93, CNR61:54 ir stg), anksčiau nustatyta kaip laikinai reguliuojama kai kuriose lervų NB, kurios yra skirtingai reguliuojamos pagal pseudotime / diferenciacijos trajektoriją, atkurtą iš vienos ląstelės RNR-seq analizės tNB, ir (arba) skirtingai išreikštos Imp + vs Syp + tNB. Taigi, šiame tyrime buvo nustatyta, kas, atrodo, yra pagrindinės laiko modeliavimo programos, užkoduotos centrinėse smegenų ir ventralinės nervų laidų NB, pogrupis, kuris panaikinamas dėl asimetrinio pasiskirstymo defektų ankstyvojo vystymosi metu (Genovese, 2019).

    Pažymėtina, kad lervos laiko transkripcijos faktorius Cas ir Svp, kurie, kaip žinoma, suplanuoja Imp-to-Syp perėjimą vystymosi metu, nėra praturtinti Imp+ tNB, o tai rodo, kad jie nevaidina vaidmens reguliuojant Imp-to-Syp perėjimą palei trajektoriją navikai. Įdomu tai, kad nors Syp yra reguliuojamas transkripcijos būdu lervų NB, atrodo, kad tNB jis yra reguliuojamas po transkripcijos, nes Syp RNR yra visose klasteriuose. Tai rodo, kad navikuose gali veikti kitokie mechanizmai nei vystymosi metu, kad būtų galima reguliuoti perėjimą nuo Imp-to-Syp (Genovese, 2019).

    Šiame tyrime pastebėta, kad Imp+ ir Syp+ tNB proporcijos sistemingai pasiekia pusiausvyrą per kelias dienas, kai santykis yra 20/80 (+/-10). raupų > privalumusRNRi navikai. Tai rodo, kad navikų Imp-to-Syp perėjimo reguliavimas nėra atsitiktinis, o galutinių proporcijų nuspėjamumas gali reikšti tvirtus pagrindinius apribojimus. Ištyrus Imp+ ir Syp+ tNB populiacijos dinamiką privalumusRNAi navikų, šis tyrimas iššifravo tiksliai sureguliuotą hierarchinį padalijimo schemą, kuri, atrodo, riboja naviko augimą ir ląstelių nevienalytiškumą. Imp + tNB parodyta navikogeniniame kontekste, o tai teikia pirmenybę simetriškam savaime atsinaujinančiam dalijimosi būdui (daugiau nei 60% dalijimų), nors mažai tikėtina, kad jie išeis iš ląstelių ciklo. Tai leidžia išlaikyti nedidelį Imp+ tNB poaibį, kuriam Imp/Chinmo modulis suteikia, atrodo, neribotą savaiminio atsinaujinimo potencialą. Imp+ tNB taip pat gali sudaryti simetrinius ir asimetrinius padalijimus, kurie generuoja Syp+ tNB, todėl susidaro Syp+E93+ tNB populiacija, kuri kaupiasi riboto savaiminio atsinaujinimo metu ir turi didelį polinkį išeiti iš ląstelės ciklo. Be to, šis tyrimas gali parodyti, kad Syp + E93 + tNB nesugeba generuoti Imp + tNB, parodydami tvirtą ląstelių hierarchiją, primenančią plėtrą. Be to, šiame kontekste Syp veikia kaip naviko slopintuvas, ribodamas tNB proliferaciją, o Imp veikia kaip onkogenas, skatindamas tNB proliferaciją ir naviko augimo plitimą. Kartu šie duomenys patvirtina scenarijų, kai perėjimo iš Imp-to-Syp pasirinkimas yra atsakingas už hierarchinio naviko augimo režimo įdiegimą, kai Imp + tNB skatina neribotą augimą panašiu į CSC būdu, o Syp + E93 + tNB veikia kaip trumpalaikis stiprintuvas. pirmuonys, turintys ribotus savaiminio atsinaujinimo gebėjimus. Nors Imp/Syp RNR surišantys baltymai atlieka esminį ir antagonistinį vaidmenį valdant naviko ląstelių proliferacines savybes, kitų perskirstytų laiko modeliavimo genų funkcija nežinoma (išskyrus chinmo, pasroviui nuo Imp ir Syp, kurie yra būtini naviko augimui). Kadangi daugelis yra susiję su Imp + tNB būsena, ateityje bus svarbu iššifruoti, kaip jie prisideda prie CSC tipo tapatybės nustatymo ar išlaikymo (Genovese, 2019).

    Kloninės analizės ir modeliavimo metodu apibrėžti padalijimo parametrai gali apimti ir hierarchinį naviko augimo aspektą, ir pasaulinę populiacijos dinamiką: nuo pradinio homogeniško lervų Imp + tNB telkinio iki stabilaus heterogeniškumo, pastebėto suaugus. Tai taip pat galėtų išspręsti paradoksalų pastebėjimą, kad Chinmo + Imp + tNB patenka į mažumą, nepaisant to, kad jų vidutinis mitozinis greitis yra didesnis.Nors, kaip ir visi modeliai, nesitikima, kad šis modelis puikiai apibendrins visus parametrus, reguliuojančius naviko augimą ir nevienalytiškumą (pavyzdžiui, šiame tyrime neatsižvelgta į apoptozę ir neuronų diferenciaciją, kuri vyksta esant žemam lygiui), manoma, kad šis modelis yra pagrįstas ir naudingas pagrindas, kuriuo remiantis galima atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsamesnio supratimo. Šiose eilutėse, nors šiame tyrime aprašytas padalijimo modelis naudojant skaitmeninį modelį, pateikia padalijimo tikimybių įvertinimus raupų > privalumusRNRi navikai, nieko nepasakoma apie tai, kaip šios tikimybės yra biologiškai nustatytos navikoje. Galimas scenarijus yra toks, kad ląstelių likimo nustatymas dalijimosi metu priklauso nuo signalų, kuriuos gauna tiesioginės kaimyninės naviko ląstelės, todėl susidaro veiksmingos tikimybės viso naviko mastu. Toks nuo mikroaplinkos priklausomas Imp-to-Syp perėjimo navikuose reguliavimas stipriai prieštarautų ląstelėms būdingam Imp-to-Syp perėjimo reguliavimui, kuris sistemingai vyksta NB maždaug ankstyvuoju L3. Būsimomis studijomis bus siekiama iššifruoti mechanizmus, trukdančius vystytis laikinojo modelio vystymuisi, esant asimetrinio dalijimosi defektams, kad būtų skatinamas savaime atsinaujinantis padalijimo būdas, kurį atlieka Chinmo+Imp+ tNB, leidžiantys išlikti CSC- populiacijai. kaip ląstelės (Genovese, 2019).

    Pažymėtina, privalumusRNAi ir snr1 / dSmarcb1RNRi navikai turi skirtingus, bet atkuriamus Imp + ir Syp + tNB santykius. Tai rodo, kad egzistuoja specifiniai navikui mechanizmai, kurie tiksliai sureguliuoja Imp-to-Syp perėjimą. Tokie mechanizmai gali būti susiję su kilmės naviko ląstele arba su genetiniu įžeidimu, kuris inicijavo NB amplifikaciją. Tolesnė analizė padės nustatyti navikui būdingus signalus, reguliuojančius pusiausvyrą tarp Chinmo+Imp+ tNB ir Syp+E93+ tNB įvairių tipų NB navikuose (Genovese, 2019).

    Iki šiol žinduolių nervinių pirmtakų laikinio modelio egzistavimas buvo neaiškus. Elegantiški vienos ląstelės transkriptominiai embrioninių žievės ir tinklainės pirmtakų tyrimai su pelėmis dabar atskleidė, kad jie pereina per skirtingas transkripcijos būsenas, kurios perduodamos jų palikuonims, kad sukurtų neuronų įvairovę, panašiai kaip Drosophila laiko modeliavimas (Clark, 2019 Telley, 2019). Tačiau lieka nežinoma, ar laikinas modelis lemia kilmės ląstelę ir reguliuoja vaikų CNS navikų augimą. Be to, išvada, kad transkripcijos programos, veikiančios smegenėlių pirmtakuose vaisiaus vystymosi metu, yra apibendrintos medulloblastomose, yra daug žadanti (Vladoiu, 2019). Atskleidžiant visapusį laikinojo modelio vaidmenį reguliuojant naviko jautrumą CNS vystymosi metu ir apribojant naviko savybes vėžio progresavimo metu Drosophila, šis darbas gali suteikti naują konceptualią sistemą, leidžiančią geriau suprasti CNS navikus vaikams (Genovese, 2019).

    Dėl sunkumų tiriant metabolizmą vienos ląstelės lygiu, buvo sunku nustatyti, koks nevienalytis yra navikų ląstelių metabolinis aktyvumas ir kaip jis kontroliuojamas. Taikant vienaląsčių ir masinių RNR-seq metodų derinį, šis tyrimas parodė, kad laikinojo modelio progresavimas suteikia augliui būdingą mechanizmą, kuris generuoja naviko ląstelių proliferacinių gebėjimų heterogeniškumą, palaipsniui nutildant gliukozės ir glutamino metabolizmo genus ( Genovese, 2019).

    Todėl Chinmo + Imp + tNB, esantys hierarchijos viršuje, labai išreiškia glikolitinius ir kvėpavimo / OXPHOS genus, taip pat Gdh, kuriuos reguliuoja perėjimas Imp-to-Syp. Ši numatytoji didelė glutamino ir gliukozės metabolizmo genų ekspresija į CSC panašiuose Chinmo+Imp+ tNB greičiausiai skatina ilgalaikį savęs atsinaujinimą, bet taip pat gali suteikti plastiškumo ir būdą pritaikyti ląstelių metabolizmą prie skirtingų aplinkos sąlygų, kaip dažnai pastebima CSC (pvz., glutaminas gali kompensuoti gliukozės trūkumą) (Sancho, 2016) (Genovese, 2019).

    Šis tyrimas parodė, kad Syp+E93+ tNB yra mažesnio dydžio, o glikolitinių (Gapdh1 arba Pglym78) arba kvėpavimo / OXPHOS genų (Cyt-c-p arba Cyt-C1) numušimas neleido suaugusiesiems plisti naviko augimui. Taigi, biosintezės ir energijos gamybos sumažinimas sumažinus gliukozės ir glutamino apykaitos genų reguliavimą po Imp-to-Syp perėjimo gali laipsniškai išnaudoti Syp+E93+ tNB augimą ir savaiminio atsinaujinimo galimybes, o tai galiausiai paskatins ląstelių ciklo išėjimą (Genovese, 2019).

    Įrodžius, kad laikinas modeliavimas reguliuoja glikolitinį, TCA ciklą ir OXPHOS genus NB navikuose, šis darbas suteikia navikui būdingą mechanizmą, kuris sukuria metabolinį nevienalytiškumą, kad būtų galima kontroliuoti įvairių naviko ląstelių proliferacinį potencialą. Taip pat buvo pastebėta, kad Syp + E93 + tNB, susiję su žemiausiu metabolinių ir ląstelių ciklo genų lygiu, taip pat reguliuoja E (spl) genų genus. Įdomu tai, kad Hes genų (suskaldytų genų stiprinimo ortologų) ekspresija stuburinių nervų kamieninėse ląstelėse yra susijusi su suaugusiųjų ramybės būsenos palaikymu. Taigi, E (spl) genai gali skatinti ramią tNB būseną, identifikuotą atliekant kloninę ir skaitmeninę analizę, tuo pačiu užkertant kelią jų diferenciacijai neuronuose (Genovese, 2019).

    Sumažėjęs metabolinių genų mRNR lygių reguliavimas po Imp-to-Syp perėjimo gali būti dėl transkripcijos aktyvatoriaus nutildymo arba dėl padidėjusio mRNR skilimo. Viena vertus, Chinmo yra tikėtinas kandidatas į pirmąjį scenarijų, nes jo inaktyvavimas sumažina NB augimą (Narbonne-Reveau, 2016), o šis tyrimas parodė, kad jis yra tiesioginis Imp ir Syp taikinys. Kita vertus, antrasis scenarijus atitinka Imp ortologus žmonėms, kurie gali skatinti OXPHOS ir proliferaciją gliomos ląstelėse, reguliuodami mitochondrijų kvėpavimo grandinės komplekso subvienetus po transkripcijos (Genovese, 2019).

    Šis tyrimas taip pat nustatė nedidelę tNB populiaciją, išreiškiančią įvairius streso ar augimo sustabdymo veiksnius. Vienas iš šių veiksnių, Xrp1, yra p53 transkripcijos taikinys reaguojant į švitinimą. Xrp1 ekspresija taip pat neseniai buvo susieta su vertimo greičio defektais, kartu su Irbp18 ir GstE6 ekspresija. Taigi šie veiksniai gali pažymėti tNB pogrupį, patiriantį DNR arba transliacinį stresą. Reikia toliau tirti tokių ląstelių įtempių priežastis ir pasekmes auglio progresavimui (Genovese, 2019).

    Transkriptominės analizės atskleidė didelius navikų tNB ir lervų NB diferenciacijos trajektorijų panašumus. Vis dėlto stebėtina, kad po Imp-to-Syp perėjimo NB nebuvo aptiktas glutamino ir gliukozės metabolizmo genų sumažėjęs reguliavimas lervų vystymosi metu (Ren, 2017). Gali būti, kad glialinė niša, supanti NB, kuri, kaip žinoma, turi įtakos NB augimo savybėms lervų stadijose, kažkaip palaiko aukštą gliukozės metabolizmo genų kiekį vėlyvosiose Syp + E93+ NB. Atsižvelgiant į tai, kad šios glialinės nišos navikuose nėra, Syp + E93 + tNB gali nesugebėti išlaikyti didelės metabolinių genų ekspresijos, kurią sukelia Imp / Chinmo modulis, todėl progresuoja ląstelių ciklas (Genovese, 2019).

    Chinmo ir Imp primena žinduolių onkofetalinius genus, nes jų ekspresija sparčiai mažėja vystantis, o navikuose jie yra klaidingai išreikšti. Be to, trys žmonių IMP ortologai (dar vadinami IGF2BP1-3) taip pat žinomi kaip onkofetaliniai genai. Jie pasirodo kaip svarbūs daugelio vėžio rūšių, įskaitant vaikų nervų vėžį, ląstelių dauginimosi ir metabolizmo reguliatoriai. Vykstant evoliucijai, protėvių Syncrip genas buvo kelis kartus dubliuojamas ir žinduolių organizme išsiskyrė į penkis paralogus, kai kurie iš jų atsirado kaip naviko slopintuvai, turintys svarbų vaidmenį auglio progresavime (Genovese, 2019).

    Taigi, atrodo, kad atitinkami IMP ir SYNCRIP genų šeimų onkogeniniai ir naviko slopinimo vaidmenys žmonėms buvo išsaugoti ir jie gali neapsiriboti nervinės kilmės navikais. Todėl šis tyrimas kelia įdomią galimybę, kad šios dvi RNR surišančių baltymų šeimos sudaro pagrindinį modulį savaiminio atsinaujinimo / diferenciacijos kaskadų viršuje, kuris reguliuoja CSC populiacijas ir hierarchiją žmogaus vėžio spektre (Genovese, 2019).

    Transkripcijos faktorius ir žmogaus homologas SALL4 sukelia ląstelių invaziją per dMyc-JNK kelią Drosophila mieste

    Vėžio ląstelių metastazės yra pagrindinė vėžiu sergančių pacientų mirtingumo priežastis. Todėl vėžinių ląstelių invazijos molekulinio mechanizmo atskleidimas yra labai svarbus vėžio gydymui. Žmonėms, transkripcijos faktoriaus Spalt-like 4 (SALL4) hiperaktyvumas yra pakankamas piktybinių navikų atsiradimui ir metastazių atsiradimui. Šis tyrimas parodė, kad ektopiškai išreiškiant Drosophila homologą spalt (sal) arba žmogaus SALL4 Drosophila, epitelio ląstelės iš esmės išsisluoksniuoja prasiskverbiant į bazinę sluoksnį ir suardant ekstraląstelinę matricą, kurios yra esminės ląstelių invazijos savybės. Tolesnis tyrimas parodė, kad sal/ SALL4 skatino ląstelių invaziją per dMyc-JNK signalizaciją. c-Jun N-galinės kinazės (JNK) signalizacijos kelio slopinimas slopinant matricos metaloproteazė 1 arba krepšelis gali pasiekti ląstelių invazijos slopinimą. Be to, išraiška dMyc, JNK signalizacijos slopintuvas, dramatiškai užblokavo ląstelių invaziją, kurią sukėlė sal/SALL4 sparno diske. Šios išvados atskleidžia konservuotą vaidmenį sal/SALL4 invaziniame ląstelių judėjime ir susieja esminį naviko invazijos tarpininką, JNK kelią, su SALL4 sukeltu vėžio progresavimu (Sun, 2020).

    Notch tarpininkauja tarp audinių komunikacijai, skatindamas naviko atsiradimą

    Daugelio tipų navikų ligos progresavimas apima genetiškai nenormalių vėžio ląstelių sąveiką su normaliomis stromos ląstelėmis. Neoplastinė transformacija Drosophila genetiniame epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) skatinamo naviko atsiradimo modelyje panašiai priklauso nuo epitelio ir mezenchiminių ląstelių sąveikos, suteikdama paprastą sistemą, skirtą kryžminiam pokalbiui ištirti. Naudojant Drosophila modelį, šis tyrimas rodo, kad transformuotas epitelis užgrobia mezenchimines ląsteles per Notch signalizaciją, kuri neleidžia jiems diferencijuotis ir skatina proliferaciją. Pagrindinis pasroviui skirtas mezenchimo taikinys yra Zfh1 / ZEB. Kada Įpjova arba zfh1 išsenka mezenchiminėse ląstelėse, sutrinka naviko augimas. Ligandas Delta yra labai reguliuojamas epitelio ląstelėse, kur jis randamas ilguose ląstelių procesuose. Naudojant gyvą transkripcijos tyrimą kultivuojamose ląstelėse ir išeikvojus daug aktino turinčius procesus naviko epitelyje, šis tyrimas rodo, kad signalizaciją gali perduoti citonemai iš Delta ekspresuojančių ląstelių. Taigi siūloma, kad didelį Notch aktyvumą nemodifikuotose mezenchiminėse ląstelėse lemia vėžinio epitelio gaminami ligandai. Šis ilgo nuotolio Notch signalizavimas integruoja du audinius, kad skatintų navikogenezę, kartu pasirinkdamas įprastą reguliavimo mechanizmą, kuris neleidžia mezenchiminėms ląstelėms diferencijuotis (Boukhatmi, 2020).

    Manoma, kad normalios audinių mezenchiminės ląstelės vaidina svarbų vaidmenį skatinant daugelio navikų augimą ir metastazę. Kad tai padarytų, juos turi išmokyti nenormalios vėžinės ląstelės, kad jie įgytų savybių, reikalingų navikogenezei palaikyti. Naudojant Drosophila EGFR / Ras sukeltos naviko atsiradimo modelį, šis tyrimas rodo, kad Notch aktyvumas nemodifikuotose mezenchiminėse ląstelėse yra būtinas naviko augimui. Sumažėjęs Notch reguliavimas konkrečiai mezenchiminėse ląstelėse sumažino jų proliferacijos greitį, paskatino jų diferenciaciją ir žymiai sumažino susidariusių navikų dydį. Stebėtina, kad Notch aktyvavimas šiose atraminėse ląstelėse priklauso nuo tiesioginio vėžio epitelio ląstelių ryšio, o tai rodo, kad šis kelias gali veikti tolimojo signalo perdavimo metu tarp audinių sluoksnių (Boukhatmi, 2020).

    Išvada, kad Notch receptoriai mezenchiminėse ląstelėse yra aktyvuojami iš ligandų, kuriuos pateikia netoliese esančios epitelio ląstelės, yra netikėta, nes dauguma Notch signalizacijos pavyzdžių atsiranda tarp ląstelių epitelio ląstelių sluoksnyje. Tai, kad ligandai yra transmembraniniai baltymai, reiškia, kad norint sukelti signalą, reikalingi tiesioginiai ląstelių ir ląstelių kontaktai ir kad signalizacija paprastai vyksta tarp gretimų ląstelių. Visai neseniai atsirado pavyzdžių, kai signalizacija vyksta didesniais atstumais, kurie, atrodo, apima kontaktus, tarpininkaujamus ląstelių išsikišimų, tokių kaip filopodijos ar citonemos. Įrodymai rodo, kad navikuose veikia panašus mechanizmas. Delta gaminama epitelio ląstelėse ir gali būti aptikta smulkiuose procesuose, kurie tęsiasi per netoliese esančias mezenchimines ląsteles, o tai atitinka naujausią ataskaitą, kurioje aprašomi šių EGFR-psqRNAi navikų citonemai. Heterologinėje sistemoje buvo nustatyta, kad Notch tikslinis genas greitai suaktyvėjo po to, kai ligandą ekspresuojančios ląstelės susisiekė per ląstelių procesus. Taip pat negimdinės Delta dėmės disko epitelyje lėmė Notch reguliuojamo m6-GFP ekspresiją pagrindiniame mezenchime. Taigi, siūloma, kad plačiai paplitęs Delta reguliavimas navikinių sparnų diskų epitelio skyriuje, savo ruožtu, suaktyvina Notch kelią kaimyninėse mezenchiminėse ląstelėse ilgais ląstelių procesais. Dėl to mezenchiminės ląstelės tampa suderintos su vėžio epitelio ląstelėmis ir yra išlaikomos nediferencijuotoje būsenoje (Boukhatmi, 2020).

    Nors duomenys rodo, kad Delta-Notch tarpininkaujamas signalas tarp audinių yra svarbus auglio augimui palaikyti, akivaizdu, kad reikalingi ir kiti signalai. Pirma, anksčiau buvo įrodyta, kad Dpp iš vėžinio epitelio yra būtinas šiems navikams augti. Kadangi Dpp kelias vis dar buvo aktyvuotas mezenchime, kai Notch buvo išeikvotas, siūloma, kad Dpp ir Notch veiktų lygiagrečiai. Tai gali paaiškinti, kodėl apikobazinis poliškumas nebuvo visiškai atkurtas, kai buvo sutrikęs Notch aktyvumas, ir pabrėžia tikimybę, kad naviko atsiradimui paskatinti naudojami keli skirtingi būdai. Antra, faktas, kad naviko atsiradimą gelbsti trikdantys Notch arba Dpp signalai mezenchime, teigia, kad epiteliui turi būti abipusis signalas. Pažymėtina, kad santykinis dviejų populiacijų augimas navikuose atrodo labai suderintas, skirtingai nei laukinio tipo, kur vyrauja epitelio augimas. Tikėtinas modelis yra tai, kad norint sukurti abipusį (-ius) signalą (-us), reikia kombinuotų Notch ir Dpp įėjimų, ir bus įdomu sužinoti, ar abipusis signalizavimas taip pat veikia per citonemus, atsižvelgiant į tai, kad mezenchiminės ląstelės skleidžia procesus (Boukhatmi, 2020).

    Vienas iš pagrindinių Notch aktyvumo veiksnių naviko mezenchime yra Zfh1 / ZEB, kuris yra svarbus palaikant raumenų pirmtakus normaliomis sąlygomis. Panašiai jo ekspresija išlaikoma aukšta naviko mezenchime dėl Notch aktyvumo, kur tai padeda užkirsti kelią jų diferenciacijai. Sumažėjęs reguliavimas zfh1 mezenchiminėse ląstelėse sukelia priešlaikinę jų diferenciaciją ir užkerta kelią naviko augimui. Atrodo, kad Zfh1 / ZEB vaidmuo skatinant pirmtakus ir kamieninių ląstelių dauginimąsi yra plačiai paplitęs. Be to, ZEB1 yra reguliuojamas daugelyje vėžio formų, kur jis gali sukelti vėžio kamieninių ląstelių išsiplėtimą ir dažnai skatina epitelio-mezechiminį perėjimą, kad paskatintų metastazes. Ar jo suaktyvinimas tokiomis sąlygomis taip pat apima „Notch“ aktyvavimą ir signalų perdavimą tarp audinių, dar reikia nustatyti (Boukhatmi, 2020).

    Genomo platus ekranas, skirtas nuo konteksto priklausomiems naviko slopintuvams, identifikuotiems naudojant Drosophila neoplazijos in vivo modelius

    Šiame tyrime pranešama apie didelio masto RNAi pagrįstus ekranus, skirtus nustatyti galimus naviko slopinimo genus, kurie sąveikauja su žinomais vėžį sukeliančiais veiksniais: epidermio augimo faktoriaus receptoriumi ir Hippo kelio transkripcijos kofaktoriumi Yorkie. Šie ekranai buvo sukurti siekiant nustatyti genus, kurių išeikvojimas paskatino EGFR arba Yki ekspresuojančius audinius iš gerybinio peraugimo būsenos į neoplastinę transformaciją in vivo. Nepriklausomu ekranu buvo siekiama nustatyti genus, kurių išeikvojimas slopino neoplastinių navikų susidarymą esamame nuo EGFR priklausančiame neoplazijos modelyje. Yra žinoma, kad daugelis čia nustatytų teigiamų savybių yra funkcionalios augimo kontrolės keliuose. Buvo nustatyta keletas naujų ryšių su Yki ir EGFR skatinamu audinių augimu, daugiausia būdingų vienam iš dviejų. Taigi, šiame tyrime pateikti ištekliai būtų naudingi visiems tyrėjams, kurie tiria neigiamus augimo reguliatorius vystymosi metu ir vėžį aktyvuoto EGFR ir (arba) Yki kontekste bei teigiamus augimo reguliatorius aktyvuoto EGFR kontekste. Čia pateikti ištekliai yra laisvai prieinami, kad galėtų naudotis visi (Groth, 2020).

    Drosophila naviko progresavimo genetinė analizė identifikuoja Cohesin kompleksą kaip individualų ir kolektyvinį ląstelių invazijos slopintuvą

    Metastazės yra pagrindinė vėžiu sergančių pacientų mirties priežastis. Todėl būtina geriau suprasti molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas naviko augimo progresavimas piktybinių navikų link. Genomo apibūdinimo technologijų pažanga buvo labai sėkminga nustatant dažniausiai mutavusius arba netinkamai reguliuojamus genus įvairiose žmogaus vėžio formose. Tačiau sunkumas įvertinti, ar šie kandidatai skatina naviko progresavimą, išlieka dideliu iššūkiu. Naudojant Drosophila melanogaster genetinį gebėjimą, šis tyrimas sukūrė auglius su specifiniais genotipais gyvame gyvūne ir atliko išsamią sistemingą funkcijų praradimo analizę, kad nustatytų konservuotus genus, kurie sustiprina arba slopina epitelio naviko progresavimą. Tai leido atrasti funkcinius kooperacinius invazijos reguliatorius ir sukurti konservuotų invazijos slopintuvų tinklą. Tai apima kohesino komplekso sudedamąsias dalis (žr. Rad21). kurių funkcijos praradimas skatina individualią arba kolektyvinę ląstelių invaziją, priklausomai nuo poveikio kohesino komplekso funkcijai sunkumo (Canales Coutino, 2020).

    NatB reguliuoja Rb mutantinių ląstelių mirtį ir naviko augimą, moduliuodamas EGFR / MAPK signalizaciją per N-galo taisyklės kelius

    Rb naviko slopintuvo inaktyvavimas sukelia nuo konteksto priklausomą ląstelių proliferacijos padidėjimą arba ląstelių mirtį. Atliekant genetinį faktorių, skatinančių Rb mutantinių ląstelių mirtį Drosophila, atranką, šis tyrimas nustatė Psid, reguliuojantį N-galinės acetiltransferazės B (NatB) subvienetą. NatB subvienetai buvo reikalingi padidėjusiam EGFR / MAPK signalizavimui ir Rb mutantinių ląstelių išgyvenimui. NatB reguliuoja labai konservuotų kelio komponentų Grb2 / Drk, MAPK ir PP2AC potranskripcijos lygius, bet ne mažiau konservuoto Sprouty.Įdomu tai, kad NatB padidino teigiamų kelio komponentų Grb2 / Drk ir MAPK lygį, o sumažino neigiamo kelio komponento PP2AC lygį, kurį tarpininkavo atitinkamai N-galo taisyklės šakos E3 ubikvitino ligazės Ubr4 ir Cnot4. Šie rezultatai rodo naują mechanizmą, pagal kurį NatB ir N-end taisyklių keliai moduliuoja EGFR / MAPK signalizaciją, atvirkščiai reguliuodami kelių konservuotų teigiamų ir neigiamų kelio komponentų lygius. Kadangi Psid inaktyvacija blokavo nuo EGFR signalizacijos priklausomą naviko augimą, šis tyrimas padidina galimybę, kad NatB yra potencialiai naujas terapinis taikinys vėžiui, priklausomam nuo nereguliuojamo EGFR / Ras signalizacijos (Sheng, 2020).

    Pirminis genetinis P-elemento antrosios vietos mutacijos atvaizdavimo metodas identifikuoja DCP2 kaip naują Drosophila melanogaster naviko slopintuvą

    Transpozonų naudojimas mutacijoms sukurti buvo kertinis Drosophila genetikos akmuo per pastaruosius kelis dešimtmečius. Antrosios vietos mutacijose, kurias sukelia transpozicijos, dažnai nėra transpozonų, todėl jos turi įtakos vėlesnėms analizėms. P-elemento mutagenezės ekrane buvo nustatyta antrosios vietos mutacija 3 chromosomoje, kur homozigotiniai mutantai pasižymi klasikiniais naviko slopinimo mutantų požymiais, įskaitant smegenų auglį ir mirtingumą, todėl mutantų linija iš pradžių buvo pavadinta mirtinas (3) navikas smegenyse [l(3)tb]. Klasikiniai genetiniai metodai, pagrįsti mejotine rekombinacija ir vėlesniu papildymu su chromosomų delecijomis ir genų mutacijomis, susiejo mutaciją su CG6169, mRNR dengimo baltymu 2 (DCP2), kairėje trečiosios chromosomos rankoje (3L). Taigi mutacija buvo pervadinta į DCP2(l(3)tb). Tikslus mutacijos kartografavimas dar labiau nustatė čigonų-LTR panašios sekos buvimą DCP2 5'UTR koduojančiame regione, kartu su gretimos prieš srovę esančios tarpgeninės dalies išsiplėtimu. AT turtinga seka. Mutantiniai fenotipai išgelbėti mutantiniame fone įvedant funkcinę DCP2 kopiją, taip nustatant priežastinį mutacijos vaidmenį ir suteikiant genetinį alelizmo patvirtinimą. Didėjant genų, susijusių su naviko biologija, repertuaru, tai yra pirmasis mRNR suardančio baltymo atvejis, susijęs su Drosophila tumorigeneze. Todėl šie radiniai rodo įtikimą mRNR skilimo kelio vaidmenį navikogenezėje ir identifikuoja DCP2 kaip potencialų kandidatą būsimiems ląstelių ciklo reguliavimo mechanizmų tyrinėjimams (Mishra, 2020).

    Myc transkripcijos represijos yra AGO1 naviko slopinimo funkcijos pagrindas Drosophiloje

    Šiame tyrime pranešama apie naują Drosophila Argonaute šeimos RNR surišančio baltymo AGO1, nuo miRNR priklausomo RNR sukelto slopinimo komplekso (RISC) komponento, auglio slopinimo aktyvumą. Tačiau augimo slopinimo mechanizmas neapima kanoninių vaidmenų kaip RISC dalis, o AGO1 kontroliuoja ląstelių ir audinių augimą, veikdamas kaip tiesioginis pagrindinio augimo reguliatoriaus Myc transkripcijos represorius. AGO1 išeikvojimas sparnų vaizduojamuosiuose diskuose žymiai padidina ribosomų biogenezę, branduolio išsiplėtimą ir ląstelių augimą, priklausomai nuo Myc gausos. Be to, norint padidinti Myc promotoriaus aktyvumą ir padidėjusį Myc mRNR AGO1 išeikvotiems gyvūnams, reikalinga RNR polimerazės II transkripcija. Tolesnę paramą transkripcijos AGO1 funkcijoms suteikia fizinė sąveika su RNR polimerazės II transkripcijos mechanizmais (chromatino remodeliavimo faktoriais ir tarpininko kompleksu), taškine branduolio lokalizacija euchromatiniuose regionuose ir sutapimas su Polycomb Group transkripcijos slopinimo lokusais. Be to, Myc promotoriuje pastebimas reikšmingas AGO1 sodrinimas, o AGO1 sąveikauja su Myc transkripcijos aktyvatoriumi Psi. Kartu šie duomenys rodo, kad Drosophila AGO1 veikia už RISC ribų, kad slopintų Myc transkripciją ir slopintų ląstelių ir audinių augimą (Zaytseva, 2020).

    Griežtai koordinuotas ląstelių ir audinių augimo reguliavimas yra būtinas gyvūnų vystymuisi. Sumažėjęs augimas lemia mažus organus ir mažesnį kūno dydį, o padidėjęs proliferacinis augimas yra susijęs su genomo nestabilumu ir vėžiu. MYC transkripcijos faktorius ir augimo reguliatorius buvo plačiai tiriami nuo tada, kai jis buvo identifikuotas kaip onkogenas devintojo dešimtmečio pradžioje, kai buvo nustatyta, kad dėl chromosomų translokacijos sukeltos MYC ekspresijos sukelia piktybinę Burkitto limfomos transformaciją. Vėlesniais dešimtmečiais atlikti tyrimai padidino MYC daugumos navikų progresavime. Normaliuose suaugusiųjų audiniuose MYC ekspresija yra palyginti maža ir paprastai apsiriboja ląstelėmis, turinčiomis regeneracinį ir proliferacinį potencialą. Net nedidelio MYC gausos padidėjimo pakanka, kad būtų skatinamas proliferacinis ląstelių augimas, todėl supratimas apie MYC ekspresijos molekulinę kontrolę gali suteikti esminės informacijos apie MYC disreguliacijos mechanizmus vėžiui (Zaytseva, 2020).

    Normaliose ląstelėse MYC reguliuojamas signalizacijos įvestis iš įvairių vystymosi ir augimo signalizacijos kelių. Daugelis ląstelių signalizacijos įėjimų, susiliejančių su MYC transkripcija, yra integruoti FUBP1, KH domeno baltymu, kuris jungiasi su vienos grandinės DNR ir sąveikauja su bendruoju transkripcijos faktoriaus kompleksu TFIIH, kad moduliuotų MYC promotoriaus išvestį. Žinduolių FUBP šeimą sudaro trys baltymai (FUBP1-3), kuriuos reprezentuoja vienas ortologas Drosophila, P-elemento somatinis inhibitorius (Psi). Kaip ir FUBP1, Psi taip pat sąveikauja su RNR polimerazės II (RNR Pol II) transkripcijos mechanizmais, ypač transkripcijos tarpininko (MED) kompleksu, kad modeliuotų Myc transkripciją ir ląstelių bei audinių augimą Drosophila sparno epitelyje (Guo, 2016). Be transkripcijos vaidmenų, Psi suriša RNR per KH domenus ir sąveikauja su spliceosoma, kad reguliuotų mRNR susijungimą. Nors bendro imunoprecipitacijos (bendrai IP) masės spektrometrija aptiko Psi komplekse su Argonaute baltymu AGO1, galima šios sąveikos reikšmė nežinoma (Zaytseva, 2020).

    Argonaute baltymai sudaro RNR sukelto slopinimo komplekso (RISC), kuris naudoja nekoduojančią RNR kaip vadovą, nukreipiantį į mRNR, kad būtų galima nutildyti po transkripcijos. Drosophila AGO2 geriausiai apibūdinamas kaip siRNR sukelto slopinimo komplekso (siRISC) dalis, o AGO1 daugiausia veikia mikroRNR sukeltuose slopinimo kompleksuose (miRISC) ir po transkripcinio mRNR nutildymo. Šiam tyrimui svarbu tai, kad AGO1 sukeltas mRNR slopinimas buvo susijęs su nuorašo destabilizavimu ir Myc transliaciniu slopinimu musėse ir žmonėms. Šis tyrimas praneša apie naują AGO1, kaip tiesioginio Myc transkripcijos represoriaus, vaidmenį ir parodo, kad tai yra ląstelių augimo slopinimo pagrindas. AGO1 išeikvojimas ne tik padidina Myc promotoriaus aktyvumą, mRNR ir baltymų gausą, bet ir padidėjusiai Myc ekspresijai reikalingas RNR Pol II transkripcijos aktyvumas. Lokalizacija į branduolį, sąveika su transkripcijos mechanizmais ir reikšmingas AGO1 sodrinimas Myc promotoriuje rodo, kad, be nustatytų vaidmenų miRNR nutildymui citoplazmoje, AGO1 riboja Myc transkripciją, kad galėtų kontroliuoti ląstelių ir audinių augimą Drosophila vystymosi metu (Zaytseva, 2020).

    Šis tyrimas parodo naują AGO1, kaip augimo inhibitoriaus Drosophila, vaidmenį. AGO1 išeikvojimas buvo pakankamas, kad padidėtų Myc (mRNR ir baltymai), kad paskatintų ribosomų biogenezę, branduolio išsiplėtimą ir ląstelių augimą priklausomai nuo Myc ir Psi. Padidėjęs Myc promotoriaus aktyvumas AGO1 numuštuose sparnų diskuose kartu su nuo &alfa-amanitino priklausomu Myc pre-mRNR gausos padidėjimu rodo, kad AGO1 slopina Myc transkripcijos lygiu. Remiantis pastebėtu AGO1 augimo slopinimo gebėjimu, padidėjęs Myc mRNR ir baltymų gausa AGO1 numuštuose sparnuose buvo susijęs su padidėjusia Myc funkcija (ty nustatytų Myc taikinių aktyvavimu). Įdomu tai, kad nors bendras Psi numušimas tik šiek tiek sumažino Myc mRNR lygį AGO1 išeikvotuose sparnuose, Psi bendras išeikvojimas stipriai sumažino Myc taikinių ekspresiją. Šis stebėjimas rodo, kad Psi reikalingas ne tik Myc transkripcijai, bet taip pat gali prireikti aktyvuoti Myc augimo taikinius AGO1 išeikvojimo kontekste. Taigi, norint nustatyti, ar Psi ir Myc jungiasi prie bendrų taikinių, reikia atlikti būsimus tyrimus ir ar Psi reikalingas Myc tikslinių genų transkripcijai aktyvuoti (Zaytseva, 2020).

    Naujausi viso genomo funkciniai RNRi ekranai Drosophila S2 ląstelėse, identifikuojantys AGO1 kaip Polycomb židinių modifikatorių, pasiūlė AGO1 papildomas miRNR funkcijas. PcG tarpininkauja epigenetinėms pagrindinių vystymosi genų represijoms, kad būtų kontroliuojamas ląstelių likimas, o PcG represijos stabilizuojamos agreguojant PcG židinius branduolyje. AGO1 išeikvojimas sutrikdė branduolinę organizaciją ir sumažino Pc židinių intensyvumą, o tai rodo, kad AGO1 neigiamai reguliuoja PcG sukeltą tylėjimą. Drosophila PcG kompleksas buvo apibūdintas dėl vaidmens nutildant homeotinius genus, surišant PcG atsako elementus (PRE), įskaitant Fab-7 PRE turintį reguliavimo elementą iš Hox geno, Abdominal-B. RNAi mechanizmų komponentai, įskaitant AGO1 ir Dicer-2, buvo susiję su PcG priklausomu nutildymu tarp nuotolinių Fab-7 elemento kopijų, sukurtų visame genome, kad būtų galima stebėti tolimus genų kontaktus. PcG baltymų nutildytų Hox genų sąveika sumažėjo AGO1 mutantuose, o tai rodo, kad AGO1 reguliuoja branduolinę organizaciją, bent iš dalies, stabilizuodamas PcG baltymų įdarbinimą chromatinu (Zaytseva, 2020).

    Myc transkripcijos autorepresija, modeliuojama Drosophila embrione per pernelyg didelę Myc ekspresiją iš egzogeninio promotoriaus, sukelia endogeninio Myc lokuso slopinimą priklausomai nuo Pc . Tai, kartu su daliniu AGO1 ir PcG sutapimu sparno įsivaizduojamo disko ląstelėse, rodo, kad Pc tarpininkauja Myc transkripcinei autorepresijai per AGO1. Priešingai nei dabartiniuose tyrimuose, kuriuose AGO1 išeikvojimo fenotipai yra susiję su vidutiniu (nuo trijų iki penkių kartų) Myc padidėjimu, embriono autoreguliacija buvo tiriama reaguojant į nefiziologinį Myc padidėjimą (daugiau nei 100 kartų endogeninio lygio). Taigi, dabartiniai duomenys rodo, kad AGO1 jungiasi su Myc promotoriumi normaliomis sąlygomis ir yra reikalingas endogeninės Myc transkripcijos slopinimui, tačiau ar AGO1 reikalingas nuo Pc priklausomai Myc autorepresijai, reikia atlikti tolesnius tyrimus. Panašiai super stiprintuvai kontroliuoja žmogaus MYC transkripciją per CTCF esant aukštam MYC vėžiui. Taigi nesėkminga nuo PC priklausoma autorepresija ir (arba) netinkamas super-stiprintojų slopinimas naudojant CTCF gali dar labiau padidinti MYC, kad paskatintų vėžio progresavimą. Atsižvelgiant į pastebėtą AGO1 ir Pc / CTCF sutapimą Drosophila sparne, būsimi tyrimai, nustatantys, ar AGO1 sąveikauja su Pc ir (arba) CTCF, kontroliuoja autoreguliacinį grįžtamąjį ryšį apie Myc transkripciją naviko atsiradimo kontekste, bus labai svarbūs (Zaytseva, 2020).

    Lieka klausimas, kaip AGO1 nukreiptas į Myc transkripciją. Fizinė ir genetinė Psi ir AGO1 sąveika bei pastebėjimas, kad AGO1 funkcijos praradimo mutantai atkuria ląstelių ir audinių augimą Psi numušimo sparne, rodo, kad AGO1 slopina augimą, kuris priklauso nuo šio Myc transkripcijos reguliatoriaus. AGO2 buvo susijęs su izoliatoriaus priklausomomis kilpų sąveikomis, apibrėžiančiomis 3D transkripcijos domenus (TAD), susiejant su CTCF surišimo vietomis Drosophila mieste. Nors nebuvo pranešta apie panašius AGO1 vaidmenis, su vėžiu susiję superstiprintuvai MYC onkogenui yra 2,8 Mb TAD ir kontroliuoja MYC transkripciją per bendrą ir konservuotą CTCF surišimo vietą, esančią 2 kb prieš MYC promotorių, ty netoli FUSE (1,7 kb prieš srovę), jungiamą FUBP1. Be to, stiprintuvo prijungimo vietos genų sutrikimas sumažina CTCF surišimą ir super-stiprintuvo sąveiką, dėl ko sumažėja MYC ekspresija ir proliferacinis ląstelių augimas. AGO1 ChIP atskleidė reikšmingą Myc promotoriaus praturtėjimą, o tai rodo, kad AGO1 tikriausiai sąveikauja su Psi ir RNR Pol II mechanizmais, kad tiesiogiai reguliuotų Myc transkripciją. Atsižvelgiant į aukštą AGO ir CTCF baltymų išsaugojimo lygį evoliucijos metu, labai svarbu nustatyti, ar žmogaus AGO1 taip pat sąveikauja su FUBP1, kad reguliuotų MYC onkogeno transkripciją (Zaytseva, 2020).

    Šis tyrimas parodė, kad AGO1 veikia kaip augimo inhibitorius Drosophila vystymosi metu, nes gali slopinti Myc transkripciją, ribosomų biogenezę ir ląstelių augimą sparno disko epitelyje. Atsižvelgiant į tai, kad AGO1 turi naviką slopinančio aktyvumo įvairiuose žmogaus vėžio atveju, didelio masto genomikos duomenys cBioPortal nustatė, kad AGO1 dažnai mutavo arba ištrintas įvairiuose navikuose (pvz., Reprodukcinio, krūties, žarnyno, šlapimo pūslės ir odos vėžio). 1 chromosomos 1p34-35 sritis, apimanti AGO1, dažnai ištrinama Wilmso navikuose ir neuroektoderminiuose navikuose. Neuroblastomos ląstelių linijose AGO1 veikia kaip naviko slopintuvas, o per didelė ekspresija padidina kontrolinio taško jautrumą ir sumažina ląstelių ciklo progresavimą. GEO profilio mikrogardelių duomenys atvirkščiai koreliuoja AGO1 ekspresiją su proliferaciniu indeksu, ty AGO1 lygis navikogeninėse ląstelėse yra žymiai mažesnis nei diferencijuotose ląstelėse. Kalbant apie vėžį, svarbu nustatyti, ar AGO1 funkcijos praradimas keičia nuo MYC priklausomą vėžio progresavimą ir atvirkščiai. Kadangi padidėjęs MYC onkoproteino kiekis yra susijęs su daugumos žmogaus navikų patogeneze, tokių naujų MYC represijų mechanizmų iššifravimas yra labai svarbus norint suprasti nuo MYC priklausomą vėžio pradžią ir progresavimą (Zaytseva, 2020).

    Nuoseklus Ras / MAPK ir PI3K / AKT / mTOR kelių įdarbinimas skatina bazinę ekstruziją į prostatą panašioje Drosophila liaukoje

    Vienas iš svarbiausių, bet mažiau suprantamų epitelio navikų susidarymo etapų įvyksta, kai ląstelės įgyja galimybę palikti savo epitelio skyrių. Šis reiškinys, apibūdinamas kaip bazinė epitelio ląstelių ekstruzija (bazinė ekstruzija), yra pirmasis naviko invazijos žingsnis. Tačiau dėl tinkamo in vivo modelio trūkumo, embleminių signalizacijos takų, tokių kaip Ras / mitogenu aktyvuota baltymų kinazė (MAPK) ir fosfoinozitido 3 kinazė (PI3K) / baltymų kinazės B (AKT) / žinduolių rapamicino (mTOR) taikinio, reikšmė. signalizacijos keliai, šiame reiškinyje beveik nėra aprašytas. Šiame dokumente aprašomas unikalus bazinio ekstruzijos modelis Drosophila pagalbinėje liaukoje. Ten buvo įrodyta, kad tiek Ras / MAPK, tiek PI3K / AKT / mTOR keliai yra būtini baziniam ekstruzijai. Be to, kaip ir sergant prostatos vėžiu, šis tyrimas rodo, kad šie keliai yra kartu aktyvuojami. Tai įvyksta dėl epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) ir insulino receptorių (InR) priklausomų autokrininių kilpų nustatymo, o tai reiškinys, kuris, atsižvelgiant į žmonių duomenis, gali būti svarbus prostatos vėžiui (Rambur, 2020).

    Visame pasaulyje didžioji dauguma vėžio atvejų atsiranda iš epitelio audinių, tokių kaip plaučiai, krūtis ir prostata1. Nepaisant sustiprintos prevencijos, dauguma navikų aptinkami vėlyvose stadijose, o pacientų priežiūra yra orientuota į invazines adenokarcinomas, atsparias šių karcinomų formas ir metastazavusias karcinomas. Kadangi paskutiniais dešimtmečiais buvo intensyviai tiriamos vėlyvosios vėžio progresavimo stadijos, iš esmės aprašyti su tokiu progresavimu susiję molekuliniai mechanizmai, parodantys, pavyzdžiui, pagrindinį nuo receptorių tirozino kinazės (RTK) priklausomų signalizacijos takų vaidmenį šiuose mechanizmuose. Paprastai prostatos adenokarcinoma, antras pagal dažnumą vyrų vėžys, ir PI3K / AKT / mTOR kelias, ir Ras / MAPK keliai yra susiję su naviko progresavimu. Sergant prostatos adenokarcinoma, Ras/MAPK ir PI3K/AKT/mTOR keliai rodo aktyvuojančius genetinius pokyčius daugiau nei 40 % pirminių navikų ir beveik visuose metastazavusiuose prostatos navikuose, o fosfoproteominiai tyrimai patvirtino tvirtą šių dviejų būdų aktyvavimo koreliaciją. Be to, ikiklinikiniai pelių modeliai, atkuriantys vieno ar kito kelio prostatos epitelio pokyčius, rodo navikogenezę, kuri imituoja histopatologines žmogaus adenokarcinomos ypatybes. Be to, pažengęs naviko progresavimas pasiekiamas derinant abiejų takų pokyčius. Šie skirtingi duomenys pabrėžia, kad, viena vertus, Ras / MAPK arba PI3K / AKT / mTOR keliai gali inicijuoti prostatos naviko vystymąsi, o kita vertus, kad šie keliai yra susiję su vėlyvomis naviko progresavimo fazėmis. Tačiau jie nepaaiškina nei atitinkamo, nei bendro vaidmens faktiniame adenokarcinomos formavime, nei molekulinių mechanizmų, kurie galėtų susieti šiuos du būdus, skatinančius šį reiškinį in vivo (Rambur, 2020).

    Adenokarcinoma susidaro, kai ikiinvazinės epitelio ląstelės įgyja galimybę palikti savo epitelio skyrių. Tai reiškia, kad šios ląstelės gali išsiskirti iš normalaus epitelio ir kirsti bazinę membraną, kuri yra epitelio skyriaus riba. Šie reiškiniai gali būti apibūdinti kaip bazinė ekstruzija ir sukelia ankstyvą invaziją, o ne vėlyvą invaziją, susijusią su metastazavusiu procesu. Dėl sunkumų tiksliai vizualizuoti gyvūnų bazinį ekstruziją, su šiuo reiškiniu susiję mechanizmai iš esmės buvo aprašyti ląstelių modeliuose arba besivystančiuose audiniuose, tokiuose kaip Drosophila įsivaizduojamas zebrafinio embriono diskas, nors buvo parodytas P120 katenino vaidmuo bazinėje ekstruzijoje. kasos neoplazijos pelės modelyje. Ras / MAPK kelio vaidmuo bazinėje ekstruzijoje buvo aprašytas tik naudojant RasV12 kaip onkogeninį poveikį, o PI3K / AKT / mTOR kelio vaidmuo niekada nebuvo įvertintas (Rambur, 2020).

    Siekiant nustatyti Ras / MAPK ir PI3K / AKT / mTOR takų vaidmenį bazinėje ekstruzijoje ir suprasti pagrindinius mechanizmus, galinčius koordinuoti jų hiperaktyvaciją sergant prostatos vėžiu, šis tyrimas sukūrė naują in vivo ankstyvos invazinės adenokarcinomos modelį Drosophila prostatoje. kaip pagalbinė liauka. Drosophila yra galingas genetinis modelis, kuriame daugiau nei 70% genų, susijusių su žmonių ligomis, turi ortologus ir kur Ras / MAPK ir PI3K / AKT / mTOR signalizacijos keliai yra gerai išsaugoti. Drosophila jau įrodė savo tinkamumą kaip smegenų, plaučių ir storosios žarnos vėžio modelį. Drosophila pagalbinė liauka yra funkcinis prostatos atitikmuo, vaidina svarbų vaidmenį vaisingumui išskirdamas sėklinį skystį. Išskyros gaunamos iš vieno sluoksnio epitelio ląstelių, kurios suaugusio amžiaus yra gerai diferencijuotos ir ramios, ir šiame audinyje nėra kamieninių ląstelių požymių. Atsižvelgiant į tai, kad manoma, kad dauguma prostatos adenokarcinomos atsiranda iš luminalinių ląstelių, epitelio ląstelės iš pagalbinės liaukos yra vertingas modelis tiriant epitelio prostatos naviko atsiradimo mechanizmus (Rambur, 2020).

    Šiame tyrime aprašomas šis unikalus bazinio ekstruzijos ir naviko formavimosi pagalbinėje liaukoje modelis, kuris apibendrina daugumą vėžio vystymosi aspektų. Tiek Ras / MAPK, tiek PI3K / Akt / TOR keliai yra pernelyg aktyvuoti susidariusiuose navikuose, ir šie keliai bendradarbiauja, kad sukeltų bazinę ekstruziją ir vėlesnį naviko susidarymą. Be to, aprašytas mechanizmas, leidžiantis suaktyvinti šiuos kelius, kurie priklauso nuo nuoseklaus dvigubos autokrininės grįžtamojo ryšio kilpos, priklausančios nuo epidermio (EGF / špico) ir į insuliną panašių (IGF / Ilp6) augimo faktorių ir atitinkamų jų receptorių, įdarbinimo. Galiausiai, naudojant viešai prieinamus duomenis apie prostatos vėžio mėginius ir migracijos tyrimą žmogaus priešnavikinėje prostatos epitelio ląstelių linijoje, įvertinamas galimas šių radinių vaidmuo faktinėje žmogaus patologijoje (Rambur, 2020).

    Siekiant tiksliai atkurti tai, kas, kaip manoma, įvyksta ankstyviausiose pacientų naviko formavimosi stadijose, keliuose atsitiktinai atrinktų ir dažniausiai diferencijuotų ląstelių klonuose buvo atliktas vienas genetinis pakeitimas. Be to, pagalbinis liaukos epitelis, esantis greta pamatinės membranos, yra apsuptas į stromą panašiu raumenų skaidulų sluoksniu, o onkogeno sukeltos epitelio ląstelės gali kirsti abu sluoksnius, sudarydamos išorinius navikus. Tai apibendrina bazinių epitelio ląstelių ekstruzijos reiškinį, kuris, kaip manoma, yra pagrindinis ląstelių invazijos veiksnys. Bazinė ekstruzija buvo aprašyta ląstelių kultūroje, Drosophila imaginaliniuose diskuose, zebrafish embrionuose ir pelėse. Tačiau Ras / MAPK ir PI3K / AKT / mTOR takų reikšmė šiame reiškinyje niekada nebuvo įvertinta, nepaisant to, kad šie keliai yra vieni iš labiausiai nereguliuojamų vėžio, ypač epitelio vėžio, tokių kaip prostatos adenokarcinoma, atveju. Šis tyrimas rodo, kad naujame pagalbinių liaukų auglių susidarymo modelyje abu keliai yra susiję su bazine ekstruzija, o tai rodo, kad šis žingsnis reikalauja tam tikros ląstelės, kuriai atliekamas šis bazinis išspaudimas, aktyvavimo būsenos. Be to, ši išvada koreliuoja su tuo, kad pirminiuose navikuose šie du keliai jau dažnai yra bendrai dereguliuojami. Iš šių eksperimentų, kuriuose onkogeno ekspresija apsiriboja keliomis ląstelėmis, o intranavikinis kelių slopinimas sumažina invaziją, daroma išvada, kad bazinių ląstelių ekstruzijos mechanizmai yra autonomiški, kaip anksčiau buvo parodyta ląstelių linijose. Iš tiesų, šis tyrimas rodo, kad šis ląstelių autonominis mechanizmas priklauso nuo dviejų augimo faktorių gamybos ir vėlesnio dviejų autokrininių kilpų aktyvavimo. Buvo hipotetinis autokrininių kilpų vaidmuo vėlyvoje naviko formavimosi stadijoje, nes auglių audiniuose buvo nustatytas didesnis augimo faktorių lygis, ir buvo tiriamas ląstelių modeliuose, kur šių kilpų slopinimas mažina naviko atsiradimo ypatybes, tokias kaip migracija ar proliferacijos pajėgumas, nes buvo suaktyvintas jų aktyvumas. susijęs su įvairių epitelio ląstelių transformacija. Tačiau autokrininių kilpų vaidmuo bazinėje ekstruzijoje in vivo niekada nebuvo įrodytas. Jei atrodo, kad šios kilpos yra susijusios su vėlyvu naviko progresavimu, jos gali būti svarbesnės ankstyvam žmogaus naviko vystymuisi. Tiesą sakant, vėžiu sergantiems pacientams buvo bandoma gydyti daug strategijų, ypač blokuojant EGF / EGFR autokrininę kilpą. Tačiau pažengusio prostatos vėžio atveju šios strategijos parodė prastus rezultatus, taip pat taikant monoterapiją ir kombinuotą gydymą klasikiniais vaistais nuo prostatos vėžio. Būtų logiška, jei autokrininės kilpos būtų mažiau susijusios su vėlyvomis vėžio stadijomis, bet labiau padidintų naviko ląstelių gebėjimą palikti epitelio skyrių. Vėlesniuose etapuose didesnis aktyvinamųjų mutacijų dažnis Ras / MAPK ir PI3K / AKT / mTOR keliuose gali sumažinti RTK skatinamo aktyvavimo poreikį. Priešingai, ankstyvoje navikinėje formoje, kadangi yra mažiau genetinių pakitimų, signalizacijos kelių aktyvinimas turi priklausyti nuo skirtingų mechanizmų. Kaip parodyta pagalbinėje liaukoje, šis įdarbinimas gali būti veiksmingai atliktas naviko ląstelėse autokriniškai gaminant augimo faktorius, autokriniškai aktyvuojant jų RTK ir vėliau aktyvinant kelius, reikalingus naviko vystymuisi. Žmogaus prostatos vėžio mėginių grupėje buvo nustatyta, kad EGF yra labiau išreikštas pirminiuose navikuose nei normaliuose audiniuose ar metastazėse. Tai gali koreliuoti su ankstyvu tokio augimo faktoriaus poreikiu formuojant adenokarcinomą. Priešingai nei buvo pastebėta Drosophila, žmogaus mėginiuose negalima aptikti ankstyvos IGF ekspresijos. Tačiau žmonėms EGFR gali įdarbinti tiek Ras / MAPK, tiek PI3K / AKT / mTOR kelius, o per didelė EGF ekspresija gali paskatinti jų aktyvavimą ir veikti taip pat, kaip EGF / Spitz ir IGF / Ilp6 Drosophila (Rambur, 2020). .

    In vivo sunku ištirti ankstyvąsias naviko atsiradimo fazes, ypač epitelio ląstelėms, kurios gali išsivystyti į gerybinius navikus, kurie vis dar yra epitelio skyriuje, pavyzdžiui, į gerybinę prostatos intraepitelinę neoplaziją arba į adenokarcinomą, kuriai būdingas epitelio skyriaus išsiplėtimas. Drosophila pagalbinėje liaukoje sukurtas modelis yra unikalus in vivo modelis, skirtas bazinei ekstruzijai ir ankstyvai invazijai tirti. Du pagrindiniai vėžio progresavimo būdai yra susiję su šia bazine ekstruzija, ir šiuos du kelius kartu įdarbina autokrininės kilpos. Reikės atlikti tolesnį tyrimą, kad būtų galima patikrinti, ar šiame reiškinyje svarbūs kiti vėlyvosios naviko formavimosi būdai. Be to, taip pat bus svarbu nustatyti, kurie genai yra aktyvuojami arba slopinami šiais būdais ir kokie mechanizmai yra įdarbinti, kad būtų skatinamas faktinis ekstruzijos (Rambur, 2020).

    Hiperinsulinemija skatina epitelio navikogenezę, panaikindama ląstelių konkurenciją

    Metabolinės ligos, tokios kaip 2 tipo diabetas, yra susijusios su padidėjusiu vėžio paplitimu. Šis tyrimas rodo, kad hiperinsulinemija skatina epitelio navikogenezę panaikindama ląstelių konkurenciją. Drosophila akies įsivaizduojamas epitelis, onkogeninis rašyti (scrib) mutantinės ląstelės pašalinamos dėl ląstelių konkurencijos, kai jas supa laukinio tipo ląstelės. Atlikus genetinį ekraną, šis tyrimas parodė, kad insulino receptorių substratas yra heterozigotinis chico leisti raštelis ląsteles, kad išvengtų ląstelių konkurencijos ir išsivystytų į navikus. Įdomu, chico yra reikalingas smegenų insuliną gaminančiose ląstelėse (IPC), kad galėtų nuotoliniu būdu vykdyti ląstelių konkurenciją. Mechaniškai, chico IPC sumažėjęs reguliavimas sukelia hiperinsulinemiją, padidindamas Drosophila insulino Dilp2 reguliavimą, kuris suaktyvina insulino-mTOR signalizaciją ir taip padidina baltymų sintezę raštelis ląstelės. Dietos sukeltas insulino kiekio padidėjimas taip pat sukelia raštelis naviko atsiradimas, o farmakologinės baltymų sintezės slopinimas apsaugo nuo hiperinsulinemijos sukeltos raštelis peraugimas. Šie atradimai suteikia in vivo mechaninį ryšį tarp medžiagų apykaitos ligų ir vėžio rizikos sistemiškai reguliuojant ląstelių konkurenciją (Sanaki, 2020).

    Metabolines ligas, tokias kaip 2 tipo diabetas ir nutukimas, dažnai lydi hiperinsulinemija, kuriai būdingas didelis cirkuliuojančio insulino kiekis. Epidemiologijoje hiperinsulinemija buvo susijusi su padidėjusiu vėžio paplitimu. Pavyzdžiui, žmonėms, sergantiems hiperinsulinemija, kepenų, kasos, endometriumo, inkstų ir šlapimo pūslės vėžio rizika padidėja 1,5–2 kartus. Nors ankstesni tyrimai su Drosophila ir graužikais atskleidė kai kuriuos mechanizmo, kuriuo hiperinsulinemija skatina naviko augimą ir piktybiškumą, aspektus, pagrindiniai mechanizmai vis dar iš esmės nežinomi (Sanaki, 2020).

    Dauguma vėžio formuojasi iš epitelio ląstelių, kurios naviko progresavimo metu dažnai praranda apikobazinį poliškumą. Drosophila imaginaliniame epitelyje evoliuciškai konservuotų apikobazinio poliškumo genų funkcijos praradimo mutacijos, pvz. raštelis arba dideli diskai (dlg), sutrikdo epitelio vientisumą ir sukelia auglių peraugimą. Įdomu tai, kad tokios onkogeninio poliškumo stokojančios ląstelės ne per daug dauginasi, o pašalinamos iš audinio, kai jas supa laukinio tipo ląstelės – tai reiškinys, vadinamas naviko slopinimo ląstelių konkurencija. Ankstesniame darbe buvo rasti keli mechanizmai, skatinantys šios ląstelės pašalinimą per ląstelių ir ląstelių sąveiką raštelis ir laukinio tipo ląstelės, apimančios Sas-PTP10D ligando ir receptorių sąveiką, tarpininkaujamą Slit-Robo2-Ena / VASP raštelis ląstelių išspaudimas ir įsisavinimas raštelis ląstelės laukinio tipo ląstelėmis. Atliekant genetinį tyrimą Drosophiloje, šis tyrimas nustatė netikėtą naują reguliavimo mechanizmą, pagal kurį hiperinsulinemija sistemingai panaikina naviką slopinančių ląstelių konkurenciją ir taip sukelia epitelio auglių atsiradimą. Šie duomenys galėtų būti mechaniškas epidemiologinių įrodymų, siejančių hiperinsulinemiją ir vėžio paplitimą, paaiškinimą, taip prisidedant prie geresnio vėžio biologijos supratimo in vivo (Sanaki, 2020).

    Šiame tyrime nustatyta, kad musių hiperinsulinemija sistemingai slopina ląstelių konkurenciją akies epitelyje, o tai sukelia navikinį poliarumo deficito ląstelių dauginimąsi, kurios paprastai pašalinamos, kai yra apsuptos laukinio tipo ląstelių. Buvo pranešta, kad dieta, kurioje yra daug cukraus, skatina naviko augimą ir musių navikų metastazes su padidėjusiu Ras ir Src signalizavimu, o tai yra modelis, kaip nenormali fiziologija skatina naviko progresavimą. Be to, tyrimai su pelėmis parodė, kad riebios dietos sukeltas nutukimas slopina onkogeninių RasV12 ekspresuojančių ląstelių išspaudimą iš pelių žarnyno ir kad endogeninė hiperinsulinemija prisideda prie kasos latakų adenokarcinomos. Taigi, nenormali fiziologija, ypač hiperinsulinemija, turi skatinantį poveikį naviko vystymuisi ir progresavimui, tačiau mechanizmas, kuriuo hiperinsulinemija kontroliuoja pradinį naviko susidarymo etapą, buvo neaiškus. Dabartiniai stebėjimai rodo, kad chico heterozigotinis mutantas arba specifinis IPC chico-Knockdown lervos gali būti naudojamos kaip Drosophila hiperinsulinemijos modelis. Nuosekliai, nors chico homozigotinės musės mutantės smarkiai sumažina savo kūno svorį, chico heterozigotinės mutantinės musės rodo padidėjusį kūno svorį, o tai reiškia fenotipinę hiperinsulinemijos baigtį (Sanaki, 2020).

    Išvados, kad hiperinsulinemija sistemingai panaikina naviką slopinančių ląstelių konkurenciją, padidindama InR-TOR sukeltą baltymų sintezę iki piktybinių ląstelių, gali suteikti in vivo mechaninį ryšį tarp medžiagų apykaitos ligų ir vėžio rizikos. Ankstesnis darbas parodė, kad Sas-PTP10D signalizuoja raštelis ląstelės skatina jų pašalinimą slopindamos epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR) signalus. Sas-PTP10D signalizacijos defektai susilpnėja raštelis ląstelių pašalinimas bendradarbiaujant EGFR-Ras ir TNF-JNK signalizacijai, dėl ko suaktyvėja Hippo kelio efektorius Yorkie (Yki). Kita vertus, šis tyrimas parodė, kad hiperinsulinemija susilpnėja raštelis ląstelių pašalinimas skatinant insulino-mTor signalizaciją. Atsižvelgiant į tai, kad šie du signalizacijos keliai yra nepriklausomi, tarp Sas-PTP10D signalizacijos ir hiperinsulinemijos sukeltos naviko atsiradimo nebūtų tiesioginio kryžminio pokalbio. Atvirkščiai, gali būti, kad tiek Sas-PTP10D inaktyvacija (Yki aktyvinimas), tiek insulino signalizacijos aktyvinimas (Tor aktyvinimas) sukelia tą patį biologinį rezultatą, ty baltymų sintezės padidėjimą, o tai gali paaiškinti, kaip insulino signalizacija viršija Sas-PTP10D signalizaciją (Sanaki). , 2020).

    Pažymėtina, kad skirtingi baltymų sintezės lygiai tarp ląstelių jau seniai buvo susiję su klasikinės minutės ląstelių konkurencijos reguliavimu, kuris yra konkurencinis ląstelių, turinčių heterozigotinę ribosominio baltymo geno mutaciją, pašalinimas. Be to, neseniai atliktas darbas parodė, kad skirtingų mutacijų, pvz., Minute, Myc, Mahjong ir Hel25E, sukeltų ląstelių konkurencijos pralaimėtojų baltymų sintezės lygis paprastai būna mažesnis nei kaimyninių nugalėtojų (Nagata, 2019). Be to, įrodyta, kad insulino-TOR signalizacija kontroliuoja ląstelių konkurenciją pelių embriono vystymosi metu. Šie stebėjimai rodo, kad skirtingi insulino-TOR signalizacijos lygiai ir baltymų sintezė tarp ląstelių yra ląstelių konkurencijos raktas. Remiantis šia mintimi, raštų sukelta ląstelių konkurencija gali būti pažeista laukinio tipo nugalėtojams įvedant Minute mutaciją arba per daug išreiškiant Myc raštelis nevykėliai. Šie duomenys rodo, kad raštelis ląstelės yra nejautrios aplinkos insulinui, todėl insulino-TOR signalizacijos ir baltymų sintezės lygis yra mažesnis, palyginti su kaimyninėmis, o hiperinsulinemija pakeičia šią pusiausvyrą ir sukelia raštelis navikogenezė. Atsižvelgiant į tai, kad gydymas vaistais, nukreiptas į ląstelių metabolizmą, gali užkirsti kelią hiperinsulinemijos sukeltam naviko atsiradimui, dėl medžiagų apykaitos ligų kylanti vėžio rizika ateityje gali tapti kontroliuojama (Sanaki, 2020).

    Sraigių sukeltas claudin-11 skatina kolektyvinę migraciją naviko progresavimui

    Epitelinis-mezenchiminis perėjimas (EMT) yra pagrindinis vėžio plitimo mechanizmas. Tačiau klinikiniuose mėginiuose sunku aptikti EMT reguliuojamą individualią vėžio ląstelių invaziją. Nauji įrodymai rodo, kad EMT yra susijęs su kolektyvine ląstelių migracija ir invazija su nežinomais mechanizmais. Šis tyrimas rodo, kad EMT transkripcijos faktorius Snail sukelia kolektyvinę migraciją sergant plokščiųjų ląstelių karcinoma, sukeldamas sandaraus jungiamojo baltymo claudin-11 ekspresiją. Mechaniškai tirozinu fosforilintas claudin-11 aktyvuoja Src, kuris slopina RhoA aktyvumą tarpląstelinėse jungtyse per p190RhoGAP (žr. Drosophila RhoGAPp190), palaikydamas stabilius ląstelių ir ląstelių kontaktus. Galvos ir kaklo vėžiu sergantiems pacientams Sraigės-claudin-11 (žr. Drosophila Snail) ašis skatina cirkuliuojančių naviko ląstelių sankaupas, kurios koreliuoja su naviko progresavimu. Per didelis raiška sraigė koreliuoja su padidėjusiu claudin-11, ir abu yra susiję su prastesniu rezultatu. Šis atradimas praplečia dabartinį supratimą apie EMT tarpininkaujamą ląstelių migraciją per neindividualų judėjimo tipą, kad būtų paskatintas vėžio progresavimas (Li, 2019).

    Įvairių claudinų ekspresija ir funkcinis poveikis skirtingoms vėžio formoms skiriasi. Sraigė neturėjo įtakos kitų claudinų ekspresijai 2,5D plokščiųjų ląstelių karcinomos (SCC) sistemoje. Sraigių reguliuojamas claudin-11 netrukdė nei ląstelių gyvybingumui, nei pavienių ląstelių migracijai, tačiau moduliavo kolektyvinę migraciją ir invaziją, limfmazgių metastazes ir cirkuliuojančių naviko ląstelių (CTC) susidarymą. Siūloma, kad naviko metastazių metu claudin-11 prisideda prie ląstelių ir ląstelių kontaktų palaikymo, kad padidintų metastazių efektyvumą. Įdomu tai, kad claudin-11 ne tik veikė kaip lipnus baltymas, bet, svarbiausia, įdarbino Src fosforilintą p190RhoGAP, kad inaktyvuotų RhoA tarpląstelinėse jungtyse. Taip pat pažymima, kad klaudino-11 sukeltos kolektyvinės migracijos įvykis yra tirozino likučių fosforilinimas claudino-11 C gale. Nors pažymima, kad FAK slopinimas sumažina claudin-11 fosforilinimą, ar FAK iš tikrųjų yra būtinas claudin-11 Tyr 191 / Tyr 192 fosforilinimui, reikia toliau patvirtinti (Li, 2019).

    Naujausi tyrimai rodo, kad dalis CTC keliauja kaip klasteriai ir jie turi didesnį metastazavimo potencialą nei pavieniai CTC. Šis tyrimas parodė, kad sraigės-claudino-11 ašis koreliuoja su CTC klasterių skaičiumi būsimoje HNSCC kohortoje. Tačiau susirūpinimą dėl šiuo metu turimų CTC skaičiavimo metodų kelia tai, kad dauguma jų yra priklausomi nuo antikūnų ir negalima visiškai atmesti nespecifinio surišimo. Dabartinėse serijose, nors buvo pranešta, kad taikoma mikrofluidinė platforma yra jautresnė fiksuojant CTC, reikėtų pažymėti, kad surašymo rezultatai gali būti laikomi tik asociacijos tyrimu prieš visų užfiksuotų CTC genominį patvirtinimą. Tačiau visų atvejų užfiksuotų CTC genominių pokyčių patvirtinimas nebus įperkamas įprastai klinikinei praktikai. Kita problema yra ta, kad koreliacija tarp sraigės / claudin-11 ekspresijos pirminiuose navikuose ir klasterizuojančių CTC skaičiaus šiais atvejais buvo silpna. Galimas šio neatitikimo paaiškinimas yra tas, kad tarp pirminio naviko ir CTC mėginių ėmimo datos šiems pacientams buvo vėlavimas, o tai reiškia, kad pirminių navikų, surinktų kitu laiku nei CTC, patobiologija gali neatspindėti CTC charakteristikos (Li, 2019).

    Apibendrinant galima pasakyti, kad šis tyrimas parodė kolektyvinės migracijos ir CTC klasterių generavimo SCC mechanizmą, kuris ne tik praplečia supratimą apie EMT sukeltos vėžio plitimo mechanizmus ir kelius, bet ir suteikia galimus tikslus užkirsti kelią SCC plitimui (Li, 2019). ).

    Su PIP5K1, sujungimu ir ubikvitinu susijusių kelių, kaip galimų RB1 trūkumų turinčių ląstelių taikinių, identifikavimas tarp rūšių

    RB1 naviko slopintuvas nuolat mutuoja sergant įvairiomis vėžio formomis, įskaitant retinoblastomas, smulkialąstelinį plaučių vėžį, trigubai neigiamą krūties vėžį, prostatos vėžį ir osteosarkomas. Naujų sintetinių mirtinų (SL) sąveikų su RB1 radimas gali paskatinti naujus būdus gydyti vėžį su inaktyvuotu RB1. Šis tyrimas nustatė 95 SL RB1 partnerius, pagrįstus Drosophila ekranu, skirtu genetiniams akies fenotipo modifikatoriams, atsiradusiems dėl RB1 ortologo Rbf1 defektų. 38 žinduolių Rbf1 modifikatorių ortologai buvo įvertinti kaip RB1 SL ​​partneriai žmogaus vėžio ląstelių linijose su defektais RB1 aleliais. Be to, buvo įrodyta, kad daugeliui RB1 SL ​​genų, patvirtintų žmogaus vėžio ląstelių linijose, mažas SL geno aktyvumas žmogaus navikuose, kai kartu su mažu RB1 kiekiu buvo susijęs su geresniu pacientų išgyvenimu. Aukštesnės eilės kombinatorinių genų sąveikos buvo ištirtos sukuriant naują Drosophila vėžio modelį su kartu vykstančiomis Rbf1, Pten ir Ras mutacijomis, nukreiptomis į RB1 SL ​​genus šiame fone, slopindamas dramatišką naviko augimą ir išgelbėdamas musių išgyvenimą, tuo pačiu turėdamas minimalų poveikį laukinio tipo ląstelėms. Galiausiai buvo nustatyta, kad vaistai, nukreipti į nustatytus RB1 sąveikaujančius genus / kelius, tokius kaip UNC3230, PYR-41, TAK-243, izoginkgetinas, madrazinas ir celastrolis, taip pat sukelia SL žmogaus vėžio ląstelių linijose. Apibendrinant galima pasakyti, kad šiame tyrime buvo nustatyti keli didelio pasitikėjimo, evoliuciškai konservuoti, nauji taikiniai RB1 trūkumo ląstelėms, kurios gali būti toliau pritaikytos žmogaus vėžio gydymui (Parkhitko, 2021).

    Dong, Y. L., Vadla, G. P., Lu, J. J., Ahmad, V., Klein, T. J., Liu, L. F., Glazer, P. M., Xu, T. ir Chabu, C. Y. (2021). Onkogeninio Ras ir laukinio tipo p53 bendradarbiavimas stimuliuoja STAT ne ląsteles, kad būtų skatinamas naviko radiorezistencija. Commun Biol 4(1): 374.PubMed ID: 33742110

    Onkogeninio Ras ir laukinio tipo p53 bendradarbiavimas stimuliuoja STAT ne ląstelę autonomiškai, kad skatintų naviko radiorezistenciją

    Onkogeninės RAS mutacijos yra susijusios su naviko atsparumu spindulinei terapijai. Ląstelių ir ląstelių sąveika naviko mikroaplinkoje (TME) daro didelę įtaką terapijos rezultatams. Tačiau šių sąveikų pobūdis ir jų vaidmuo Ras naviko radiorezistencijai lieka neaiškūs. Šiame tyrime šiems klausimams spręsti buvo naudojami Drosophila onkogeniniai Ras audiniai ir žmogaus Ras vėžio ląstelių radiacijos modeliai. Buvo nustatyta, kad ląstelių atsakas į genotoksinį stresą bendradarbiauja su onkogeniniu Ras, kad TME suaktyvintų JAK / STAT ne ląsteles. Tiksliau, p53 yra heterogeniškai aktyvuojamas Ras naviko audiniuose, reaguojant į švitinimą. Šis mozaikiškumas leidžia didelius p53 ekspresuojančius Ras klonus stimuliuoti JAK / STAT citokinus, kurie aktyvuoja JAK / STAT netoliese esančiuose mažai p53 ekspresuojančiuose išlikusiuose Ras klonuose, o tai lemia tvirtą naviko atkūrimą. Užblokavus bet kurią šios ląstelių ir ląstelių ryšio kilpos dalį, Ras naviko ląstelės vėl jautrinamos švitimui. Šie rezultatai rodo, kad STAT inhibitorių prijungimas prie radioterapijos gali pagerinti Ras vėžiu sergančių pacientų klinikinius rezultatus (Dong, 2021).

    Andersen, DS, Colombani, J., Palmerini, V., Chakrabandhu, K., Boone, E., Rothlisberger, M., Toggweiler, J., Basler, K., Mapelli, M., Hueber, AO ir Leopold, P. (2015). Drosophila TNF receptorius Grindelwald susieja ląstelių poliškumo praradimą ir neoplastinį augimą. Nature 522 (7557): 482-486. PubMed ID: 25874673

    Bajpai, A., Ahmad, Q. T., Tang, H. W., Manzar, N., Singh, V., Thakur, A., Ateeq, B., Perrimon, N. ir Sinha, P. (2020). Drosophila geriamųjų peptidų terapijos modelis suaugusiems žarnyno kamieninių ląstelių navikams. Dis Model Mech 13(7). PubMed ID: 32540914

    Blaquiere, J. A., Wong, K. K. L., Kinsey, S. D., Wu, J. ir Verheyen, E. M. (2018). Su homeodomenu sąveikaujanti baltymų kinazė skatina navikogenezę ir metastazavusių ląstelių elgesį. Dis Model Mech 11(1). PubMed ID: 29208636

    Boukhatmi, H., Martins, T., Pillidge, Z., Kamenova, T. ir Bray, S. (2020). Notch tarpininkauja tarp audinių komunikacijai, skatindamas naviko atsiradimą. Curr Biol. PubMed ID: 32275875

    Canales Coutino, B., Cornhill, ZE, Couto, A., Mack, NA, Rusu, AD, Nagarajan, U., Fan, YN, Hadjicharalambous, MR, Castellanos Uribe, M., Burrows, A., Lourdusamy, A. ., Rahman, R., May, ST ir Georgiou, M. (2020). Genetinė Drosophila naviko progresavimo analizė identifikuoja Cohesin kompleksą kaip individualų ir kolektyvinį ląstelių invazijos slopintuvą. iScience 23(6): 101237. PubMed ID: 32629605

    Drosophila naviko progresavimo genetinė analizė identifikuoja Cohesin kompleksą kaip individualų ir kolektyvinį ląstelių invazijos slopintuvą

    Clark, BS, Stein-O'Brien, GL, Shiau, F., Cannon, GH, Davis-Marcisak, E., Sherman, T., Santiago, CP, Hoang, TV, Rajaii, F., James-Esposito, RE, Gronostajski, RM, Fertig, EJ, Goff, LA ir Blackshaw, S. (2019). Tinklainės vystymosi vienos ląstelės RNR-Seq analizė nustato NFI veiksnius, reguliuojančius mitozinį išėjimą ir vėlai gimusių ląstelių specifikaciją. Neuron 102(6): 1111-1126 e1115. PubMed ID: 31128945

    De, I., Chittock, E. C., Grotsch, H., Miller, T. C. R., McCarthy, A. A. ir Muller, C. W. (2018). Struktūrinis pagrindas deubikvitinazei Calypso aktyvuoti Polycomb baltymu ASX. Struktūra. PubMed ID: 30639226

    de Vreede, G., Morrison, H. A., Houser, A. M., Boileau, R. M., Andersen, D., Colombani, J. ir Bilder, D. (2018). Drosophila naviko slopinimo genas apsaugo nuo toninio TNF signalo per receptorių N-glikozilinimą. Dev Cell 45(5): 595-605 PubMed ID: 29870719

    Dunn, B. S., Rush, L., Lu, J. Y. ir Xu, T. (2018). Drosophila triląstelinio jungties baltymo M6 mutacijos sinergizuojasi su Ras (V12), kad sukeltų viršūninių ląstelių delaminaciją ir invaziją. Proc Natl Acad Sci U S A 115(33): 8358-8363. PubMed ID: 30061406

    Eichenlaub, T., Villadsen, R., Freitas, F. C. P., Andrejeva, D., Aldana, B. I., Nguyen, H. T., Petersen, O. W., Gorodkin, J., Herranz, H. and Cohen, S. M. (2018). Warburg efekto metabolizmas skatina neoplaziją Drosophila genetiniame epitelio vėžio modelyje. Curr Biol. 28(20):3220-3228. PubMed ID: 30293715

    Fereres, S., Hatori, R., Hatori, M. ir Kornberg, T. B. (2019). Citonemų sukeltas signalizavimas, būtinas navikogenezei. PLoS Genet 15(9): e1008415. PubMed ID: 31568500

    Foldi, I., Anthoney, N., Harrison, N., Gangloff, M., Verstak, B., Nallasivan, MP, AlAhmed, S., Zhu, B., Phizacklea, M., Losada-Perez, M. , Moreira, M., Gay, NJ ir Hidalgo, A. (2017). Trijų pakopų ląstelių skaičiaus plastiškumo reguliavimas Drosofiloje neurotrofinai ir rinkliavos. J Cell Biol 216(5): 1421-1438. PubMed ID: 28373203

    Genovese, S., Clement, R., Gaultier, C., Besse, F., Narbonne-Reveau, K., Daian, F., Foppolo, S., Luis, N. M. and Maurange, C. (2019). Suderintas laiko modelis reguliuoja ląstelių hierarchiją, nevienalytiškumą ir metabolizmą Drosophila neuroblastų navikuose. Elife 8. PubMed ID: 31566561

    Grifoni, D., Sollazzo, M., Fontana, E., Froldi, F. ir Pession, A. (2015). Kelios deguonies tiekimo strategijos Drosophila piktybiniuose navikuose tracheogenezę nustato kaip naują vėžio požymį. Sci Rep 5: 9061. PubMed ID: 25762498

    Groth, C., Vaid, P., Khatpe, A., Prashali, N., Ahiya, A., Andrejeva, D., Chakladar, M., Nagarkar, S., Paul, R., Eichenlaub, T., Herranz, H., Sridhar, TS, Cohen, S. ir Shashidhara, LS (2020). Genomo platus ekranas, skirtas nuo konteksto priklausomiems naviko slopintuvams, nustatytiems naudojant in vivo modelius neoplazijai Drosofiloje. G3 (Bethesda). PubMed ID: 32737065

    Hirabayashi, S., Baranski, T. J. ir Cagan, R. L. (2013). Transformuotos Drosophila ląstelės išvengia dietos sukelto atsparumo insulinui per signalus be sparnų. Cell 154: 664-675. PubMed ID: 23911328

    Hirabayashi, S. ir Cagan, R. L. (2015). Druskos indukuojamos kinazės tarpininkauja maistinių medžiagų jutimui, kad susietų dietinį cukrų ir auglių atsiradimą Drosophila. Elife 4. PubMed ID: 26573956

    Igaki, T., Pagliarini, R. A. ir Xu, T. (2006). Ląstelių poliškumo praradimas skatina naviko augimą ir invaziją dėl JNK aktyvacijos Drosophila. Curr Biol. 16(11): 1139-1146. PubMed ID: 16753569

    Kulshammer, E., Mundorf, J., Kilinc, M., Frommolt, P., Wagle, P. ir Uhlirova, M. (2015). Drosophila transkripcijos faktorių Ets21c, Fos ir Ftz-F1 sąveika skatina JNK sukeltą piktybinį naviką. Dis Model Mech 8(10): 1279-1293. PubMed ID: 26398940

    Landskron, L., Steinmann, V., Bonnay, F., Burkard, T. R., Steinmann, J., Reichardt, I., Harzer, H., Laurenson, A. S., Reichert, H. ir Knoblich, J. A. (2018). Asimetriškai segreguojanti lncRNR kerubas reikalingas kamieninėms ląstelėms paversti piktybinėmis ląstelėmis. Elife 7. PubMed ID: 29580384

    Lee, J., Cabrera, A. J. H., Nguyen, C. M. T. ir Kwon, Y. V. (2020). Ras (V12) transformuotų ląstelių sklaidai reikalingas mechaniškai jautrus kanalas Piezo. Nat Commun 11(1): 3568. PubMed ID: 32678085

    Levine, B. D. ir Cagan, R. L. (2016). Drosophila plaučių vėžio modeliai nustato trametinibą ir statiną kaip kandidatą į gydymą. Cell Rep 14(6): 1477-1487. PubMed ID: 26832408

    Li, C. F., Chen, J. Y., Ho, Y. H., Hsu, W. H., Wu, L. C., Lan, H. Y., Hsu, D. S., Tai, S. K., Chang, Y. C. ir Yang, M. H. (2019). Sraigių sukeltas claudin-11 skatina kolektyvinę migraciją naviko progresavimui. Nat Cell Biol. 21(2): 251-262. PubMed ID: 30664792

    Mishra-Gorur, K., Li, D., Ma, X., Yarman, Y., Xue, L. ir Xu, T. (2019). Spz / Toll-6 signalas nukreipia organotropines metastazes Drosophila. Dis Model Mech. 12(10). pii: dmm039727. PubMed ID: 31477571

    Mishra, R., Kunar, R., Mandal, L., Alone, D. P., Chandrasekharan, S., Tiwari, A. K., Tapadia, M. G., Mukherjee, A. and Roy, J. K. (2020). Pirminis genetinis P-elemento antrosios vietos mutacijos nustatymo metodas identifikuoja DCP2 kaip naują Drosophila melanogaster naviko slopintuvą. G3 (Bethesda). PubMed ID: 32591349

    Molnar, C., Louzao, A. ir Gonzalez, C. (2020). Nuo konteksto priklausomas navikinis sėklidėms būdingo mitochondrijų baltymo Tiny Tim 2 poveikis Drosophila somatiniame epitelyje. 9 (8) langeliai. PubMed ID: 32781577

    Nagata, R., Nakamura, M., Sanaki, Y. and Igaki, T. (2019). Ląstelių konkurenciją skatina autofagija. Dev Cell 51(1): 99-112. PubMed ID: 31543447

    Narbonne-Reveau, K., Lanet, E., Dillard, C., Foppolo, S., Chen, C. H., Parrinello, H., Rialle, S., Sokol, N. S. and Maurange, C. (2016). Neuroninių kamieninių ląstelių užkoduotas laikinasis modeliavimas apibūdina ankstyvą Drosophila piktybinio jautrumo langą. Elife 5. PubMed ID: 27296804

    Newton, H., Wang, Y. F., Camplese, L., Mokochinski, J. B., Kramer, H. B., Brown, A. E. X., Fets, L. ir Hirabayashi, S. (2020). Sisteminis raumenų nykimas ir koordinuotas naviko atsakas skatina naviko atsiradimą. Nat Commun 11(1): 4653. PubMed ID: 32938923

    Nie, Y., Li, Q., Amcheslavsky, A., Duhart, J. C., Veraksa, A., Stocker, H., Raftery, L. A. and Ip, Y. T. (2015). Bunched ir Madm funkcija pasroviui nuo gumbų sklerozės komplekso, kad reguliuotų Drosophila žarnyno kamieninių ląstelių augimą. Stem Cell Rev 11: 813-825. PubMed ID: 26323255

    Pagliarini, R. A. ir Xu, T. (2003). Genetinis ekranas Drosophila dėl metastazavusio elgesio. Science 302(5648): 1227-1231. PubMed ID: 14551319

    Parkhitko, A. A., Singh, A., Hsieh, S., Hu, Y., Binari, R., Lord, C. J., Hannenhalli, S., Ryan, C. J. ir Perrimon, N. (2021). Su PIP5K1, sujungimu ir ubikvitinu susijusių kelių kaip galimų RB1 trūkumo ląstelių taikinių identifikavimas tarp rūšių. PLoS Genet 17(2): e1009354. PubMed ID: 33591981

    Rambur, A., Lours-Calet, C., Beaudoin, C., Bunay, J., Vialat, M., Mirouse, V., Trousson, A., Renaud, Y., Lobaccaro, JA, Baron, S. , Morel, L. ir de Joussineau, C. (2020). Nuoseklus Ras / MAPK ir PI3K / AKT / mTOR kelių įdarbinimas skatina bazinę ekstruziją į prostatą panašioje Drosophila liaukoje. Nat Commun 11(1): 2300. PubMed ID: 32385236

    Ren, Q., Yang, CP, Liu, Z., Sugino, K., Mok, K., He, Y., Ito, M., Nern, A., Otsuna, H. and Lee, T. (2017 m. ). Kamieninėms ląstelėms būdingi, septynių aukštyn sukeltų laikinųjų faktorių gradientai paįvairina tarpinius nervinius pirmtakus. Curr Biol [Epub prieš spausdinimą]. PubMed ID: 28434858

    Romani, P., Duchi, S., Gargiulo, G. ir Cavaliere, V. (2017). Įrodymai apie naują Awd funkciją palaikant genomo stabilumą. Sci Rep 7(1): 16820. PubMed ID: 29203880

    Sanaki, Y., Nagata, R., Kizawa, D., Leopold, P. and Igaki, T. (2020). Hiperinsulinemija skatina epitelio navikogenezę, panaikindama ląstelių konkurenciją. Dev Cell 53(4): 379-389 PubMed ID: 32386602

    Sheng, Z. ir Du, W. (2020). NatB reguliuoja Rb mutantinių ląstelių mirtį ir naviko augimą moduliuodamas EGFR / MAPK signalizaciją per N-galo taisyklės kelius. PLoS Genet 16(6): e1008863. PubMed ID: 32559195

    Song, Y. ir Lu, B. (2011). Ląstelių augimo reguliavimas naudojant Notch signalizaciją ir jo diferencinis reikalavimas normaliose ir naviką formuojančiose kamieninėse Drosophila ląstelėse. Genes Dev. 25(24): 2644-58. PubMed citata: 22190460

    Sun, J., Zhang, J., Wang, D. ir Shen, J. (2020). Transkripcijos faktorius ir žmogaus homologas SALL4 sukelia ląstelių invaziją per dMyc-JNK kelią Drosofiloje. Biol Open. PubMed ID: 32098783

    Telley, L., Agirman, G., Prados, J., Amberg, N., Fievre, S., Oberst, P., Bartolini, G., Vitali, I., Cadilhac, C., Hippenmeyer, S., Nguyen, L., Dayer, A. ir Jabaudon, D. (2019). Viršūninių progenitorių ir jų dukterinių neuronų laikinas modeliavimas besivystančiame neokortekse. Mokslas 364(6440). PubMed ID: 31073041

    Toggweiler, J., Willecke, M. ir Basler, K. (2016). Transkripcijos faktorius Ets21C skatina naviko augimą bendradarbiaudamas su AP-1. Sci Rep 6: 34725. PubMed ID: 27713480

    Vladoiu, MC, El-Hamamy, I., Donovan, LK, Farooq, H., Holgado, BL, Sundaravadanam, Y., Ramaswamy, V., Hendrikse, LD, Kumar, S., Mack, SC, Lee, JJY , Fong, V., Juraschka, K., Przelicki, D., Michealraj, A., Skowron, P., Luu, B., Suzuki, H., Morrissy, AS, Cavalli, FMG, Garzia, L., Daniels , C., Wu, X., Qazi, MA, Singh, SK, Chan, JA, Marra, MA, Malkin, D., Dirks, P., Heisler, L., Pugh, T., Ng, K., Notta, F., Thompson, EM, Kleinman, CL, Joyner, AL, Jabado, N., Stein, L. ir Taylor, MD (2019). Vaikystės smegenėlių augliai atspindi konservuotas vaisiaus transkripcijos programas. Nature 572(7767): 67-73. PubMed ID: 31043743

    Wehr, MC, Holder, MV, Gailite, I., Saunders, RE, Maile, TM, Ciirdaeva, E., Instrell, R., Jiang, M., Howell, M., Rossner, MJ ir Tapon, N. ( 2013). Druskos indukuojamos kinazės reguliuoja augimą per Hippo signalizacijos kelią Drosophila mieste. Nat Cell Biol. 15: 61-71. PubMed ID: 23263283

    Wong, K. K. L., Liao, J. Z. ir Verheyen, E. M. (2019). Teigiamas grįžtamasis ryšys tarp Myc ir aerobinės glikolizės palaiko naviko augimą Drosophila naviko modelyje. Elife 8. PubMed ID: 31259690

    Yamamoto, M., Ohsawa, S., Kunimasa, K. ir Igaki, T. (2017). Ligandas Sas ir jo receptorius PTP10D skatina naviko slopinimo ląstelių konkurenciją. Nature 542(7640): 246-250. PubMed ID: 28092921

    Zhang, M., Nagaosa, K., Nakai, Y., Yasugi, T., Kushihiki, M., Rahmatika, D., Sato, M., Shiratsuchi, A. and Nakanishi, Y. (2020). Fagocitozės vaidmuo užkertant kelią neoplastinei transformacijai Drosophila. Genai Ląstelės. PubMed ID: 32865275

    Zaytseva, O., Mitchell, N. C., Guo, L., Marshall, O. J., Parsons, L. M., Hannan, R. D., Levens, D. L. ir Quinn, L. M. (2020). Myc transkripcijos represijos yra AGO1 naviko slopinimo funkcijos pagrindas Drosophiloje. Vystymas 147(11). PubMed ID: 32527935