Informacija

Kodėl skiriasi lankstymo laipsnis ląstelėje?

Kodėl skiriasi lankstymo laipsnis ląstelėje?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kad ląstelė išlaikytų pastovų tūrį, įvestis turi būti lygi medžiagų išeigai.

Mano klausimas yra toks: jei bazolaterinė membrana mažiau susilanksčiusi gali pasiekti tokį pat pernešimo greitį kaip ir viršūninio paviršiaus su mikrovilliukais, tai kodėl ląstelės gamina daugiau raukšlių (mikrovilų)?

Kodėl skiriasi kiekvienos pusės lankstymo laipsnis?


Kas yra baltymai ir kodėl jie susilanksto?

Google kompanija DeepMind teigia, kad jos dirbtinio intelekto sistema AlphaFold gali numatyti baltymų struktūrą. Baltymų struktūra lemia, kaip gerai jis funkcionuoja. Štai kodėl tai svarbu jūsų sveikatai.

Imunoglobulino G antikūnų baltymas

Mūsų organizme esantys baltymai lengvai painiojami su baltymais maiste. Tarp šių dviejų yra panašumų ir sąsajų – pavyzdžiui, abi susideda iš aminorūgščių.

Tačiau kai mokslininkai kalba apie baltymus biologijoje, jie kalba apie mažytes, bet sudėtingas molekules, kurios atlieka daugybę funkcijų ląstelių lygmeniu, palaikydamos mus sveikus ir veikiančius kaip visumą.

Mokslininkai dažnai kalbės apie baltymų „lankstymą“ ir sakys, kad kai jie tinkamai susilanksto, mums viskas gerai. Tai, kaip jie sulankstomi, lemia jų formą arba 3D struktūrą, ir tai lemia jų funkciją.

Tačiau kai baltymai nesugeba tinkamai susilankstyti, jie blogai funkcionuoja, todėl esame jautrūs gyvybei pavojingoms sąlygoms.

Mes visiškai nesuprantame, kodėl: kodėl baltymai susilanksto ir kaip, ir kodėl tai ne visada pavyksta.

Kai baltymai sugenda: „Lewy kūnai“ arba baltymų sankaupos neuronuose gali sukelti Parkinsono ligą

Visa tai jau 50 ar 60 metų kliudo biologams, o trys klausimai apibendrinti kaip „baltymų lankstymo problema“.


Baltymų lankstymo palyginimas in vitro ir in vivo: sulankstymas atitinka kūno rengybos iššūkį

Šioje apžvalgoje aptariama, kuo mėgintuvėlio lankstymas skiriasi nuo lankstymo in vivo.

Nauji tyrimai atskleidžia kompleksą in vivo sulankstomas peizažas.

Daugelis selektyvaus slėgio, be sulankstymo, formuoja baltymų sekos erdvę.

Šioje apžvalgoje lyginame ir supriešiname dabartines žinias apie in vitro ir in vivo baltymų lankstymas. Didelė pažanga suprantant pagrindinius principus, kuriais grindžiamas baltymų lankstymas optimizuojant in vitro sąlygos davė išsamius fizikinius ir cheminius kraštovaizdžio lankstymo principus mažiems, vieno domeno baltymams. Be to, buvo atlikta daugiau tyrimų, daugiausia dėmesio skiriant pagrindinėms baltymų susilankstymo ląstelėje ypatybėms, nuo kurių ji skiriasi in vitro lankstymas, pvz., bendro vertimo lankstymas, lankstymas, palengvinantis chaperoną, ir sulankstymas perpildytose sąlygose su daugybe silpnų sąveikų. Tačiau šios dvi mokslinių tyrimų sritys iki šiol nebuvo veiksmingai sujungtos. Ši apžvalga atkreipia dėmesį į spragas tarp šių dviejų, kurios yra subrendusios būsimiems tyrimams. Be to, pabrėžiame biologinės atrankos slėgį, turintį įtakos baltymų lankstymui in vivo ir kaip tinkamumas skatina baltymų sekų evoliuciją taip, kad sulankstymas gali sukelti įtampą, atsižvelgiant į kitus tam tikro baltymo reikalavimus. Siūlome, kad fizikinio ir cheminio baltymų lankstymo proceso stebėjimas per evoliucijos objektyvą atskleis naujų įžvalgų ir sukels naujų iššūkių, susijusių su lankstymo kraštovaizdžiu ląstelėse.


Kodėl skiriasi lankstymo laipsnis ląstelėje? – Biologija

Pradedantieji biologijos studentai yra supažindinami su ląstelės makromolekulėmis (baltymais, nukleino rūgštimis, lipidais ir angliavandeniais), kurios yra pagrindinės ląstelių funkcijos veikėjos. Šiame paveiksle nerimą kelia tai, kad jame nėra jokios nuorodos į daugybę jonų rūšių, be kurių ląstelės apskritai negalėtų funkcionuoti. Jonai atlieka daugybę skirtingų vaidmenų ląstelėse. Kai kurie iš mūsų mėgstamiausių yra jonų vaidmuo elektros komunikacijoje (Na +, K +, Ca 2+), kaip kofaktoriai, lemiantys baltymų funkciją su ištisomis metaloproteinų klasėmis (kai kuriais vertinimais sudaro mažiausiai ¼ visų baltymų) įvairiuose procesuose. nuo fotosintezės iki žmogaus kvėpavimo (Mn 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ ), kaip signalizacijos ir raumenų veiklos stimulas (Ca 2+ ) ir kaip pagrindas transmembraniniams potencialams sukurti, kurie vėliau naudojami pagrindinių procesų veikimui. pavyzdžiui, ATP sintezė (H +, Na +).

1 pav. Jonų sudėtis žinduolių organizmuose. Būdingos trys skirtingos sritys: ląstelės vidus („tarpląstelinis skystis“), terpė tarp ląstelių („tarpląstelinis skystis“) ir kraujo plazma, esanti už audinio, už kapiliarų sienelės. Y ašis yra jonų koncentracijos vienetais, vadinamais Eq „ekvivalentais“, kurie yra lygūs jonų koncentracijai, padaugintai iš jo absoliutaus krūvio. Šie įrenginiai leidžia lengvai pastebėti, kad bendras teigiamo ir neigiamo krūvio kiekis kiekviename skyriuje yra vienodas, laikantis elektroneutralumo principo. Nors iš paveikslo tai ir nematyti, suminės laisvųjų tirpių medžiagų koncentracijos (tiek teigiamų, tiek neigiamų komponentų koncentracijų suma, neatsižvelgiant į jų krūvį) tarpląsteliniame ir tarpląsteliniame skystyje yra vienodos. Tai rodo, kad dviejuose skyriuose yra osmosinė pusiausvyra. (Adaptuota iš O. Andersen, „Cellular electrolyte metabolism“ in Encyclopedia of Metalloproteins, Springer, p. 580-587, 2013, BNID 110754.

Joninių krūvių surašymas žinduolių audinio ląstelėje ir aplinkinėje tarpląstelinėje vandeninėje terpėje audinyje parodytas 1 paveiksle kairėje ir vidurinėje plokštėse. Paveiksle taip pat parodyta kito kūno skysčio – kraujo plazmos, kuri yra atskirta nuo audinių per kapiliarų sieneles, sudėtis. Iš paveikslo matyti, kad kiekvienoje srityje neigiamų jonų krūvių suma labai tiksliai yra lygi teigiamų krūvių sumai. Tai žinoma kaip elektroneutralumo dėsnis. Santykinai nedideli nukrypimai, kurių galime tikėtis, yra kiekybiškai įvertinti vinjetėje „Koks yra elektrinio potencialo skirtumas tarp biologinių membranų? 1 paveiksle taip pat parodyta, kad kraujo jonų sudėtis yra labai panaši į intersticinio skysčio sudėtį. Tačiau ląstelės vidaus sudėtis ryškiai skiriasi nuo aplinkos už ląstelės ribų. Pavyzdžiui, dominuojantis teigiamas jonas ląstelėje yra kalis, kurio koncentracija yra daugiau nei 10 kartų didesnė nei natrio. Už ląstelės ribų situacija pasikeičia, kai dominuojantis teigiamas jonas yra natris. Šiuos ir kitus skirtumus kruopščiai kontroliuoja tiek kanalai, tiek siurbliai, o kai kurias jų funkcines svarbą aptariame toliau.

1 lentelė: Jonų koncentracija jūros vandenyje, bakterijų ir mielių ląstelėje, žinduolių ląstelės viduje ir kraujyje. Visos koncentracijos nurodytos mM vienetais. Reikšmės suapvalinamos iki vieno reikšmingo skaitmens. Jei nenurodyta kitaip, koncentracija yra bendra, įskaitant laisvuosius ir surištus jonus. Atkreipkite dėmesį, kad koncentracijos gali kisti daugiau nei eilės tvarka, priklausomai nuo ląstelės tipo ir fiziologinių bei aplinkos sąlygų, tokių kaip terpės osmoliariškumas arba išorinis pH. Na+ koncentracijas ypač sunku išmatuoti dėl jonų sulaikymo ir prilipimo prie ląstelių. Dauguma Mg2+ jonų yra prijungti prie ATP ir kitų ląstelių komponentų. Daugiau lentelės sudarymui naudotų BNID: 104083, 107487, 110745, 110754.

Jonų kanalai tarnauja kaip pasyvios kliūtys, kurias galima atidaryti arba uždaryti reaguojant į aplinkos požymius, tokius kaip įtampa per membraną, ligandų koncentracija ar membranos įtampa. Siurbliai, priešingai, naudoja energiją protonų arba ATP pavidalu, kad pumpuotų įkrautas rūšis prieš jų koncentracijos gradientą. Koncentracijos skirtumai, kuriuos sukelia šie membraniniai įrenginiai, dažnai gali būti kelių dydžių dydžiai, o kraštutiniu atveju kalcio jonų koncentracija atitinka 10 000 kartų didesnę jonų koncentraciją ląstelės išorėje nei viduje, kaip parodyta 1 lentelėje. Gausumo ląstelėje terminai yra kalis (K + ), chloridas (Cl – ) ir magnis (Mg 2+ ) (nors pastarasis daugiausia jungiasi su ATP, ribosomomis ir kitomis makromolekulėmis bei metabolitais, todėl jo laisvoji koncentracija yra eilės tvarka mažesnio dydžio). 1 lentelėje parodytos kai kurios tipinės jonų koncentracijos bakterijose, mielėse ir žinduolių ląstelėse. Kai kurios jonų koncentracijos reguliuojamos griežtai, ypač toksiški metalų jonai, kurie taip pat būtini tam tikriems procesams, taip pat K + reguliavimas osmoliariniu būdu, kuris yra būtinas augimui. Kiti jonai yra ne taip griežtai reguliuojami, vienas iš tokių pavyzdžių yra Na +. Vienas iš provokuojančių pastebėjimų, išplaukiančių iš šios lentelės, yra tai, kad teigiamų jonų yra daug daugiau nei neigiamų. Kokia yra tokio paprastųjų jonų elektrinio disbalanso kilmė? Daugelis ląstelės metabolitų ir makromolekulių yra neigiamai įkrauti. Šį neigiamą krūvį suteikia mažuose metabolituose ir DNR esantis fosfatas ir rūgštinėse aminorūgštyse esančios karboksilo grupės, pavyzdžiui, gausiausias laisvas metabolitas glutamatas. Daug daugiau apie šiuos ląstelių grotuvus rasite vinjetėje „Kokios laisvųjų metabolitų koncentracijos ląstelėse?

Kalis paprastai yra artimas pusiausvyrai gyvūnų ir augalų ląstelėse. Atsižvelgiant į tai, kad jo koncentracija ląstelės viduje yra maždaug 10–30 kartų didesnė nei ląstelės išorėje, kaip ji gali būti pusiausvyroje? Tarkime, kad pradedame nuo šio koncentracijos skirtumo visoje membranoje ir be elektrinio potencialo skirtumo (kiekvienoje membranos pusėje yra priešiniai jonai, kurie subalansuoja pradinius krūvius ir jie negali judėti). Kai kalio jonai pasklinda savo koncentracijos gradientu iš vidaus į išorę, jie greitai sukuria elektrinio potencialo skirtumą dėl teigiamo grynojo krūvio (grynojo krūvio judėjimas yra nedidelis, palyginti su jonų koncentracija abiejose membranos pusėse aptarta vinjetėje „Koks elektrinių potencialų skirtumas tarp membranų?“). Potencialų skirtumas didės tol, kol jo poveikis tiksliai subalansuos difuzinį srautą ir tada bus pasiekta pusiausvyra. Šio tipo pusiausvyra yra žinoma kaip elektrocheminė pusiausvyra. Iš tikrųjų iš pusiausvyros pasiskirstymo galime daryti išvadą, kad ląstelės viduje ir kiek neigiamas elektrinis potencialas. Įtampos skirtumo per ląstelės membraną kryptis iš tiesų yra nuo teigiamos išorėje iki neigiamos viduje, kaip galima naiviai tikėtis iš ląstelės išpumpuojant protonus ir kiekybiškai aptarta vinjetėje „Koks elektrinio potencialo skirtumas membranos?".

Aukščiau aprašytos koncentracijos jokiu būdu nėra statinės. Jie skiriasi priklausomai nuo organizmo ir aplinkos bei fiziologinių sąlygų. Norėdami išsiaiškinti šių skaičių reikšmę, nagrinėjame neurologijos atvejo tyrimą. Pavyzdžiui, kiek skiriasi krūvio tankis neurone prieš veikimo potencialą ir jo metu? Kaip minėta aukščiau, jonų kanalų atidarymas prilygsta laikinam membranos pralaidumo įkrautoms rūšims pokyčiui. Esant šiam laikinai pakitusiam pralaidumui, jonai veržiasi per membraną, kaip išsamiai aprašyta vinjetėje „Kiek jonų praeina per jonų kanalą per sekundę?“. Tačiau kiek toks įkrovimo skubėjimas iš tikrųjų daro įtaką bendrai koncentracijai? Raumenų ląstelės, kuriose tokia depoliarizacija sukelia raumenų susitraukimą, dažnai yra maždaug 50 μm skersmens, o paprastas įvertinimas (BNID 111449) rodo, kad vidinio krūvio pokytis ląstelėje dėl membranos depoliarizacijos yra tik maždaug tūkstantoji procentas (10 -5 ) krūvio ląstelėje. Tai parodo, kaip nedideli santykiniai pokyčiai vis tiek gali turėti didelių funkcinių pasekmių.


  • Kai ląstelė auga, jos tūris didėja daug greičiau nei paviršiaus plotas. Kadangi ląstelės paviršius yra tai, kas leidžia patekti deguoniui, didelės ląstelės negali gauti tiek deguonies, kiek joms reikėtų pačioms išlaikyti.
  • Didėjant gyvūnų dydžiui, jiems reikia specializuotų organų, kurie veiksmingai padidina paviršiaus plotą, skirtą mainų procesams.

Prokariotinės ląstelės, kurių skersmuo yra nuo 0,1 iki 5,0 mm, yra žymiai mažesnės nei eukariotinės ląstelės, kurių skersmuo svyruoja nuo 10 iki 100 mm. Mažas prokariotų dydis leidžia į juos patekusiems jonams ir organinėms molekulėms greitai pasklisti į kitas ląstelės dalis. Panašiai bet kokios atliekos, susidarančios prokariotinėje ląstelėje, gali greitai išsisklaidyti. Taip nėra eukariotinėse ląstelėse, kurios sukūrė skirtingus struktūrinius pritaikymus, kad pagerintų tarpląstelinį transportą.

Paveikslas (PageIndex<1>): Santykinis atomų dydis žmonėms: Šiame paveikslėlyje rodomi santykiniai dydžiai logaritminėje skalėje (atminkite, kad kiekvienas logaritminės skalės padidėjimo vienetas reiškia 10 kartų padidintą matuojamą kiekį).

Apskritai, mažas dydis yra būtinas visoms ląstelėms, nesvarbu, ar jos yra prokariotinės, ar eukariotinės. Apsvarstykite tipinės ląstelės plotą ir tūrį. Ne visos ląstelės yra sferinės formos, tačiau dauguma jų yra panašios į sferą. Rutulio paviršiaus ploto formulė yra 4&pir 2 , o tūrio formulė yra 4&pir 3 /3. Didėjant ląstelės spinduliui, jos paviršiaus plotas didėja kaip spindulio kvadratas, bet tūris didėja kaip spindulio kubas (daug greičiau).

Todėl, kai ląstelė didėja, jos paviršiaus ploto ir tūrio santykis mažėja. Tas pats principas galiotų, jei ląstelė būtų kubo formos (žemiau). Jei ląstelė išauga per didelė, plazmos membrana neturės pakankamai paviršiaus ploto, kad išlaikytų difuzijos greitį, reikalingą padidėjusiam tūriui. Kitaip tariant, kai ląstelė auga, ji tampa mažiau efektyvi. Vienas iš būdų tapti veiksmingesniais yra padalinti kitą būdą – sukurti organelius, atliekančius konkrečias užduotis. Šios adaptacijos lemia sudėtingesnių ląstelių, vadinamų eukariotinėmis ląstelėmis, vystymąsi.

Paveikslas (PageIndex<1>): Paviršiaus ploto ir tūrio santykis: Atkreipkite dėmesį, kad didėjant ląstelei jos paviršiaus ploto ir tūrio santykis mažėja. Kai nepakanka paviršiaus ploto ląstelei palaikyti ir didėjančiam tūriui, ląstelė arba dalijasi, arba miršta. Kairėje esančios ląstelės tūris yra 1 mm3, paviršiaus plotas 6 mm2, paviršiaus ploto ir tūrio santykis yra 6:1, o dešinėje esančios ląstelės tūris yra 8 mm3, o paviršiaus plotas 24 mm2, o paviršiaus ploto ir tūrio santykis yra 3:1.

Mažesni vienaląsčiai organizmai turi didelį paviršiaus ploto ir tūrio santykį, todėl norint išgyventi jie gali pasikliauti deguonimi ir medžiaga, difunduojančia į ląstelę (ir išsklaidančiomis atliekomis). Kuo didesnis jų paviršiaus ploto ir tūrio santykis, tuo šis procesas gali būti efektyvesnis. Didesniems gyvūnams reikalingi specializuoti organai (plaučiai, inkstai, žarnos ir kt.), kurie efektyviai padidina paviršiaus plotą, skirtą medžiagų apykaitos procesams, ir kraujotakos sistemos, perkeliančios medžiagas ir šilumos energiją tarp kūno paviršiaus ir šerdies.

Padidėjęs tūris gali sukelti biologinių problemų. King Kongas, išgalvota milžiniška gorila, neturėtų pakankamai plaučių paviršiaus, kad patenkintų deguonies poreikius, ir negalėtų išgyventi. Mažiems organizmams, kurių paviršiaus ploto ir tūrio santykis yra didelis, trinties ir skysčių dinamika (vėjo, vandens tėkmė) yra santykinai daug svarbesnė, o gravitacija daug mažiau svarbi nei dideliems gyvūnams.

Tačiau padidėjęs paviršiaus plotas taip pat gali sukelti problemų. Didesnis kontaktas su aplinka per ląstelės ar organo paviršių (palyginti su jo tūriu) padidina vandens ir ištirpusių medžiagų praradimą. Didelis paviršiaus ploto ir tūrio santykis taip pat kelia temperatūros kontrolės problemų nepalankioje aplinkoje.


Baltymų glikozilinimas

Glikozilinimas yra esminė biosintezės sekrecijos kelio funkcija endoplazminiame tinkle (ER) ir Golgi aparate. Maždaug pusė visų baltymų, paprastai ekspresuojamų ląstelėje, patiria šią modifikaciją, dėl kurios kovalentiškai pridedamos cukraus dalys prie specifinių aminorūgščių. Dauguma tirpių ir su membranomis susietų baltymų, ekspresuojamų endoplazminiame tinkle, tam tikru mastu yra glikozilinti, įskaitant išskiriamus baltymus, paviršiaus receptorius ir ligandus bei organelių reziduojančius baltymus. Be to, kai kurie baltymai, patenkantys iš Golgi į citoplazmą, taip pat yra glikozilinti. Lipidai ir proteoglikanai taip pat gali būti glikozilinti, o tai žymiai padidina substratų skaičių tokio tipo modifikacijoms.

Taikymo sritis

Baltymų glikozilinimas ląstelėje atlieka daugybę funkcijų. ER glikozilinimas naudojamas baltymų lankstymo būsenai stebėti, veikiant kaip kokybės kontrolės mechanizmas, užtikrinantis, kad į Golgi būtų vežami tik tinkamai sulankstyti baltymai. Cukraus dalis ant tirpių baltymų gali surišti specifiniai receptoriai trans „Golgi“ tinklą, kad būtų lengviau pristatyti juos į tinkamą paskirties vietą. Šie cukrūs taip pat gali veikti kaip receptorių ligandai ląstelės paviršiuje, kad tarpininkautų ląstelių prijungimui arba stimuliuotų signalo perdavimo kelius (1). Kadangi oligosacharidai gali būti labai dideli ir didelių gabaritų, jie gali paveikti baltymų ir baltymų sąveiką, palengvindami arba neleisdami baltymams prisijungti prie giminingų sąveikos domenų. Kadangi jie yra hidrofiliniai, jie taip pat gali pakeisti baltymo tirpumą (2).

Paskirstymas

Glikozilinti baltymai (glikoproteinai) randami beveik visuose tirtuose gyvuose organizmuose, įskaitant eukariotus, eubakterijas ir archaus (3,4). Eukariotai turi daugiausiai glikoproteinus ekspresuojančių organizmų – nuo ​​vienaląsčių iki sudėtingų daugialąsčių organizmų.

Glikoproteinų įvairovė

Glikozilinimas padidina proteomo įvairovę iki tokio lygio, kuris neprilygsta jokiam kitam potransliaciniam modifikavimui. Ląstelė gali palengvinti šią įvairovę, nes beveik kiekvienas glikozilinimo aspektas gali būti modifikuotas, įskaitant:

  • Glikozidinis ryšys- glikano (oligosacharido) prisijungimo vieta
  • Glikano sudėtis– cukrų rūšys, susietos su konkrečiu baltymu
  • Glikano struktūra– išsišakojusios arba nešakotos grandinės
  • Glikano ilgis- trumpos arba ilgos grandinės oligosacharidai

Manoma, kad glikozilinimas yra sudėtingiausia potransliacinė modifikacija dėl daugybės fermentinių etapų (5). Molekuliniai glikozilinimo įvykiai apima monosacharidų sujungimą, cukrų perkėlimą iš vieno substrato į kitą ir cukrų pašalinimą iš glikano struktūros. Skirtingai nuo kitų ląstelių procesų, tokių kaip transkripcija ar transliacija, glikozilinimas nėra šabloninis, todėl visi šie etapai nebūtinai įvyksta per kiekvieną glikozilinimo įvykį. Užuot naudojusius šablonus, ląstelės remiasi daugybe fermentų, kurie prideda arba pašalina cukrų iš vienos molekulės į kitą, kad sukurtų įvairius glikoproteinus, matomus tam tikroje ląstelėje. Nors tai gali atrodyti chaotiška dėl visų dalyvaujančių fermentų, skirtingi glikozilinimo mechanizmai yra labai tvarkingos, laipsniškos reakcijos, kuriose individualus fermento aktyvumas priklauso nuo ankstesnės fermentinės reakcijos užbaigimo. Kadangi fermentų aktyvumas skiriasi priklausomai nuo ląstelės tipo ir tarpląstelinio skyriaus, ląstelės gali sintetinti glikoproteinus, kurie skiriasi nuo kitų ląstelių glikano struktūra (5).

Fermentai, pernešantys mono- arba oligosacharidus iš donoro molekulių į augančias oligosacharidų grandines arba baltymus, vadinami glikoziltransferazėmis (Gtfs). Kiekvienas Gtf turi specifiškumą, susiejantį konkretų cukrų iš donoro (cukraus nukleotido arba dolicholio) su substratu ir veikia nepriklausomai nuo kitų Gtf. Šie fermentai yra plačios apimties, nes glikozidiniai ryšiai buvo aptikti beveik visose baltymų funkcinėse grupėse, o įrodyta, kad glikozilinimas tam tikru mastu apima daugumą dažniausiai pasitaikančių monosacharidų (6).

Glikozidazės katalizuoja glikozidinių jungčių hidrolizę, kad pašalintų cukrų iš baltymų. Šie fermentai yra labai svarbūs glikano apdorojimui ER ir Golgi, ir kiekvienas fermentas pasižymi specifiškumu tam, kad pašalintų tam tikrą cukrų (pvz., Manozidazę).

Glikozilinimo tipai

Glikopeptidiniai ryšiai gali būti suskirstyti į specifines grupes pagal cukraus ir peptidinio ryšio pobūdį ir prijungtą oligosacharidą, įskaitant N, O ir C susietą glikozilinimą, glipiaciją ir fosfoglikozilinimą. Kadangi N- ir O-glikozilinimas ir glipiacija yra dažniausiai aptinkami glikozilinimo tipai, šiame straipsnyje daugiau dėmesio bus skiriama šioms modifikacijoms.

Glikozilinimo tipai
N susietasGlikanas jungiasi su asparagino aminogrupe ER
O susietaMonosacharidai jungiasi prie serino arba treonino hidroksilo grupės ER, Golgi, citozolyje ir branduolyje
GlypiacijaGlikano šerdis jungia fosfolipidą ir baltymą
C susietasManozė jungiasi su triptofano indolo žiedu
FosfoglikozilinimasGlikanas jungiasi su serinu per fosfodiesterio ryšį

Baltymai neapsiriboja tam tikru glikozilinimo tipu. Iš tiesų, baltymai dažnai glikozilinami keliose vietose su skirtingais glikozidiniais ryšiais, o tai priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant tuos, kurie aprašyti toliau.

1. Fermentų prieinamumas

Glikozilinimas kontroliuojamas perkeliant baltymus į sritis, kuriose yra skirtingos fermentų koncentracijos, ląstelės sujungia fermentus į specifinius skyrius, kad reguliuotų jų aktyvumą. Pavyzdžiui, po to, kai baltymas yra N-glikozilintas ER, glikano apdorojimas vyksta laipsniškai, pernešant baltymus į skirtingas Golgi cisternas, kuriose yra didelė specifinių Gtf ir glikozidazių koncentracija.

2. Aminorūgščių seka

Be tinkamos aminorūgšties reikalavimo (pvz., Asn N-susietam Ser/Thr, jei yra O-sujungtas), daugelis fermentų turi konsensuso sekas arba motyvus, kurie įgalina susidaryti glikozidinę jungtį (6).

3. Baltymų konformacija (prieinamumas)

Kai baltymai yra sintetinami, jie pradeda susilankstyti į besiformuojančią antrinę struktūrą, dėl kurios specifinės aminorūgštys gali būti neprieinamos glikozidų surišimui. Taigi, tikslinės aminorūgštys turi būti konformaciškai prieinamos, kad vyktų glikozilinimas.


Baltymų sulankstymas ir ligos

00:00:08.00 Sveiki. Aš esu Susan Lindquist.
00:00:10.29 Aš dirbu Whitehead institute, MIT Biologijos katedroje,
00:00:14.19 ir aš noriu jums papasakoti apie baltymų lankstymą.
00:00:18.10 Baltymų lankstymas yra visuotinė problema
00:00:21.19 biologinių sistemų,
00:00:23.09 ir tai daro įtaką
00:00:25.29 kiekvienas biologijos aspektas, kurį galite įsivaizduoti.
00:00:30.23 Taigi, tai labai paprasti organizmai
00:00:33.19 vadinamos mielėmis, Saccharomyces cerevisiae.
00:00:35.18 Tai mikroorganizmas.
00:00:37.16 Akivaizdu, kad tai labai, labai didelis šių organizmų padidinimas.
00:00:41.06 Tas organizmas atsakingas už alų, duoną, vyną...
00:00:44.29 visokių dalykų, dėl kurių gyvenimą verta gyventi.
00:00:48.12 Šiaip ar taip, tas organizmas taip pat yra
00:00:52.04 nuostabi eksperimentinė sistema
00:00:53.26 kuris turi tokių pačių problemų, susijusių su baltymų lankstymu
00:00:56.08 kuriuos turi tie organizmai.
00:00:59.22 Tai universalus gyvenimo aspektas.
00:01:03.05 Ir mes įpratę galvoti apie gyvenimą
00:01:05.27 kalbant apie visus labai skirtingus dalykus
00:01:07.22 kurie sudaro skirtingus asmenis,
00:01:09.18 bet yra vienijantis gyvenimo principas
00:01:12.15, kuris yra susijęs su baltymų lankstymu
00:01:14.24 ir tai perduodama iš šio organizmo į tą organizmą,
00:01:18.28 tokiais būdais, kurie leidžia mums giliai suprasti
00:01:22.17 kai kurios baisiausios problemos žmogaus biologijoje
00:01:24.08 ir pabandykite rasti protingų sprendimų, kaip juos ištaisyti.
00:01:31.10 Taigi, baltymai – tai mes.
00:01:34.09 Daugelis žmonių mano, kad baltymai yra maistas,
00:01:38.01 bet priežastis, kodėl mes manome, kad jie yra maistas
00:01:40.21 yra todėl, kad mums reikia kai kurių iš tų elementų
00:01:43.15 baltymų į save,
00:01:45.06 supjaustykite juos mažais gabalėliais,
00:01:48.02 ir vėl juos surinkti į mūsų pačių baltymus.
00:01:50.29 Kadangi baltymai daro beveik viską
00:01:52.20 kuriuos galite įsivaizduoti mūsų kūne.
00:01:54.12 Baltymai yra raumuo, kuris maitina mūsų rankas ir kojas.
00:01:59.12 Baltymai neša pigmentus mūsų akyse,
00:02:03.05 ir tada šviesa patenka į tuos pigmentus
00:02:06.11 – dėl to baltymas keičia formą –
00:02:08.04 kuris siunčia signalą į mūsų smegenis,
00:02:10.00 ir taip mes matome.
00:02:11.19 Baltymai stovi mūsų skrandžiuose
00:02:13.22 ir pasiruošę priimti maistą, kurį valgome ir.
00:02:16.14 ir suplėšykite jį į mažas sudedamąsias dalis
00:02:19.12 kuriuos galime panaudoti naujiems baltymams kaupti,
00:02:21.18 kad, kaip minėjau,
00:02:24.17 daryti beveik viską mūsų biologijoje
00:02:27.11 apie kurią mes galvojame kaip apie gyvą sistemą.
00:02:31.07 Dabar baltymų lankstymo problema
00:02:34.11 ar šie dalykai atrodo sudėtingi, tiesa?
00:02:37.19 Ir jie labai sudėtingi.
00:02:39.12 Bet jie prasideda labai paprastai.
00:02:42.08 Taigi, gyvenimo kodas
00:02:45.03 dažnai vadinamas dviguba spirale.
00:02:46.18 Ir tai labai ilga, linijinė informacijos eilutė.
00:02:51.09 Pats jis neatrodo per daug įdomus.
00:02:53.24 Tačiau skirtingose ​​​​šio dalyse
00:02:57.13 jis koduoja esminius baltymų elementus
00:03:00.14 kurios sudaro gyvąsias sistemas.
00:03:02.27 Ir gera būdo analogija
00:03:05.18, kuriame ši informacija užkoduota
00:03:08.06 šioje ilgoje linijinėje molekulėje
00:03:11.02 yra galvoti apie kasetes.
00:03:14.02 Dabar kasetės buvo kažkas
00:03:16.20 Jaunystėje visą laiką žaidžiau.
00:03:18.24 Žinau, kad dažniausiai grojate kompaktinius diskus
00:03:21.22 ir kitos skaitmeninės muzikos formos.
00:03:24.05 Tačiau kasetė yra tikrai puiki analogija
00:03:26.10 už tai, kaip perduodama labai sudėtinga informacija
00:03:30.04 gali būti užkoduotas paprasta, ilga gija.
00:03:34.15 Taigi, štai.
00:03:37.04 Štai kasetė.
00:03:38.28 Jūs žiūrite į juostą, kuri suvyniota aplink tuos du ritinius,
00:03:42.10 ir tai neatrodo nė trupučio neįdomu.
00:03:44.12 Bet kai įdedi į šią mašiną
00:03:47.05 kuri iššifruoja informaciją
00:03:48.20 – kaip ir DNR iššifruojama ląstelės mechanizmuose –
00:03:53.18 pasirodo pats nuostabiausias ir sudėtingiausias
00:03:57.07 ir gražių garsų.
00:04:11.06 Ir jūs galite paleisti kitą juostos dalį
00:04:13.02 ir gauti visiškai skirtingus garsus.
00:04:23.14 Ir dar viena juostos dalis.
00:04:33.24 Taigi, kaip tas sudėtingumas?
00:04:36.10 būti užkoduota toje paprastoje linijinėje molekulėje?
00:04:40.19 Na, tai yra problema, su kuria biologai dirbo ilgą laiką,
00:04:44.02 ir mes suprantame, kaip kodas
00:04:46.23 iššifruojamas į tam tikrus elementus.
00:04:48.08 Taigi, yra viena konkreti jo dalis
00:04:50.06 mes vis dar visiškai nesuprantame,
00:04:52.06 ir tai turime suprasti
00:04:54.24 nes tai paveikia visus žmogaus biologijos ir medicinos aspektus.
00:04:58.15 Šie baltymai turi susikaupti
00:05:01.10 labai tikslios formos
00:05:03.19 tam, kad padarytum ką nors įdomaus kameroje.
00:05:05.22 Ir tos formos yra neįtikėtinai sudėtingos.
00:05:07.18 Taigi, pažvelkime į tikras baltymų struktūras.
00:05:12.29 Galite matyti kiekvieną iš šių skirtingų kodo dalių
00:05:16.06 buvo iššifruotas į ilgą linijinę eilutę,
00:05:18.00 bet tai susilanksto ir susilanksto
00:05:20.25 ir juda pirmyn ir atgal ir pirmyn ir atgal
00:05:23.26 ant savęs.
00:05:26.02 Ir tai yra šios klostės sudėtingumas
00:05:27.29 kurie iš tikrųjų gali padaryti ką nors galingo.
00:05:30.20 Dabar, sunkumai, susiję su tuo, kaip tai vyksta gyvose sistemose
00:05:35.10 mes tikrai nesuprantame jėgų
00:05:37.18 kurie leidžia baltymui taip tiksliai susilankstyti
00:05:39.22 į tiksliai reikiamą formą.
00:05:42.06 Tačiau tai, ką mes suprantame,
00:05:44.16 yra tai, kad kai jie nesusilanksto tiksliai į tokią formą,
00:05:46.29 įvyksta nelaimė.
00:05:50.07 Ir būdas galvoti apie tai.
00:05:52.12 vėl, savotiškai.
00:05:54.04 iliustruoti šį procesą,
00:05:57.00 yra dar kartą pagalvoti apie tą muziką.
00:05:59.03 ta ilga linijinė informacijos dalis kasetėje
00:06:02.10, kuriame užkoduota nepaprasta muzika.
00:06:04.16 na, tai grojama instrumentais, tiesa?
00:06:07.10 Ir instrumentai yra kartu,
00:06:09.14 groja kartu ir kuria puikią muziką,
00:06:12.01 kaip baltymai yra kartu ląstelėje
00:06:14.05 ir jie sukuria nuostabią, nuostabią biologiją.
00:06:16.20 Ir mes turime skirtingus baltymus
00:06:18.17 įvairių rūšių biologijos kūrimas
00:06:20.02 jūsų virškinimo sistemoje,
00:06:21.25 jūsų smegenyse, jūsų širdyje.
00:06:24.26 Problema ta, kad atliekant šias sudėtingas klostes
00:06:27.14 yra labai panašus į pasivaikščiojimą. daug.
00:06:32.14 ilgas arba kvadratinis metalo lakštas
00:06:34.12 ir perkelti jį į muzikos instrumento formavimą.
00:06:42.17 Taigi, jei sulenksite tiksliai,
00:06:46.11 jis gali groti gražią muziką.
00:06:53.09 Bet jei yra koks nors labai mažas raukšlės elementas, tai yra.
00:06:57.06 tu supranti beveik teisingai, bet ne visai teisingai.
00:07:04.10 tai gali būti nelaimė.
00:07:07.15 Štai dar vienas pavyzdys.
00:07:10.26 Kitoks metalo gabalas,
00:07:12.24 sulankstymas į kitą formą,
00:07:14.22 gaminti ir daryti įvairius dalykus kameroje.
00:07:19.19 Bet jei nesuprantate teisingai,
00:07:21.16 sulenkimas ne visai teisingas.
00:07:24.04 tai nelaimė.
00:07:25.23 Taigi, dabar jūs turite šį baltymų orkestrą
00:07:29.00 kurie sudaro gyvąją sistemą,
00:07:31.22 ir jie turi žaisti kartu tiksliai.
00:07:33.19 Jie turi tinkamai sulankstyti,
00:07:35.00 ir tada jie turi žaisti kartu tiksliai
00:07:37.13 jei norite, kad gyvoji sistema būtų be ligų.
00:07:41.00 Taigi, pažiūrėkime, kaip šie baltyminiai instrumentai
00:07:43.21 iš tikrųjų veikia kartu gyvoje ląstelėje.
00:07:47.29 Jūs. pamatysite baltymų, tarnaujančių kaip architektūra, nuotraukas -
00:07:51.25 ląstelės struktūrinį vientisumą.
00:07:54.04 Pamatysite, kaip baltymai kalbasi tarpusavyje tarp ląstelių.
00:07:58.09 Pamatysite baltymus, mažinančius baltymus,
00:08:00.12 surinkimas į įvairias konstrukcijas,
00:08:03.19 išardymas.
00:08:05.01 Ir visa tai yra gyvenimo orkestruotės dalis
00:08:07.17 gyvos ląstelės viduje.
00:09:21.19 Tai labai ypatinga baltymų rūšis
00:09:23.20 kuris juda informacijos greitkeliu
00:09:26.08 kameros
00:09:28.24 ir atnešti gėrybių pakelius iš vieno kameros galo
00:09:31.15 į kitą kameros galą.
00:09:33.03 Bet kokiu atveju, manau, matote,
00:09:36.05 nepaprastas gyvų sistemų ir baltymų sudėtingumas
00:09:38.10 kurie joje veikia, kad mus išlaikytų
00:09:41.03 biologiškai aktyvus ir darantis visus nuostabius dalykus
00:09:42.12 ką galime padaryti.
00:09:44.07 Raginu jus, beje, prisijungti prie žiniatinklio
00:09:46.22 ir prijunkite tą nuorodą
00:09:49.01 ir ilgiau pažvelkite į.
00:09:50.28 filme,
00:09:52.16 taip pat yra animacija, kuri tiksliai pasakys, ką iš viso žiūrite.
00:09:54.28 viskas. įvairiose jo dalyse.
00:09:56.26 Tai yra. Ką tik parodžiau jums labai mažą fragmentą.
00:10:00.28 Bet ši neįtikėtinai sudėtinga biologija
00:10:06.16 tai reprezentuoja šis gražus filmas
00:10:08.28 yra klaidingai pateiktas tik vienu konkrečiu būdu.
00:10:11.15 Ir tai yra tam, kad iliustruotų
00:10:13.25 kaip šie baltymai juda ir atlieka savo darbus
00:10:16.28 ir sąveikauja su kitais ląstelės baltymais,
00:10:18.27 jie paėmė didžiąją dalį baltymų
00:10:21.13 iš tos sistemos, kad galėtumėte juos matyti.
00:10:25.00 Tiesą sakant, ląstelė yra
00:10:27.17 daug, daug, daug daugiau žmonių.
00:10:29.22 Taigi, jei galvojate apie šią sudėtingą baltymų klostę
00:10:33.28 ir tai, kad skirtingi baltymai turi skirtingas raukšles,
00:10:38.04 jie turi būti sudaryti iš ilgos linijinės aminorūgščių eilutės
00:10:41.02 į tas sudėtingas klostes
00:10:43.08 kad jie galėtų tinkamai bendrauti su savimi.
00:10:47.10 And they have to do that in a really crazy environment.
00:10:50.16 They have to do this in an environment
00:10:52.23 that's this packed with proteins.
00:10:55.15 So, each one of these colors
00:10:57.10 actually represents a different protein
00:10:59.10 in its complex, beautiful shape
00:11:02.11 that can change and move around
00:11:05.21 and do various things.
00:11:07.08 But this image, although it represents the crowding of a cell,
00:11:11.08 is missing one other piece.
00:11:13.18 By the way, this is a beautiful movie by Adrian Elcock.
00:11:16.01 And again, it's. it's.
00:11:18.09 you can find it on the web.
00:11:20.24 The thing that this particular image does not convey
00:11:24.22 is how energetic the system is.
00:11:27.22 Proteins are actually moving about like crazy all the time,
00:11:30.04 and it's this aspect of proteins being able
00:11:33.27 to move and signal and.
00:11:35.08 from one end of the cell to the other end of the cell,
00:11:38.13 help us to interpret what we see.
00:11:40.00 one moment, I'm looking here at you,
00:11:42.04 or looking over here at the screen.
00:11:43.24 I completely change everything I understand about
00:11:46.10 what I'm looking at because the proteins
00:11:48.11 are changing shape so fast.
00:11:50.12 So, living systems have proteins that work
00:11:53.26 at incredible speed.
00:11:55.13 And here's an example of the way they move about
00:11:57.22 and how the crowding is.
00:11:59.16 is jostling and banging into each other all the time.
00:12:03.01 The one way in which this animation
00:12:05.14 doesn't quite convey what's happening in the cell
00:12:07.22 is that it too, for the.
00:12:09.21 for the purposes of clarity,
00:12:11.24 has been modified in a certain way.
00:12:14.04 And that is it's been slowed down.
00:12:17.10 So, just as the other movie I showed you
00:12:21.13 was not very crowded,
00:12:23.09 and things were moving around rather slowly,
00:12:25.28 in this movie, which shows the crowding,
00:12:28.07 things are actually not moving at real speed,
00:12:33.00 so you can illustrate and understand and look
00:12:35.22 at how they these proteins are interacting with each other
00:12:38.16 and moving around.
00:12:40.06 In order to get a realistic idea of how fast these proteins
00:12:42.01 are moving around in the cell,
00:12:43.16 you'd have to speed that movie up
00:12:45.16 not ten times, not a hundred times,
00:12:47.23 not a thousand times,
00:12:49.23 not a hundred thousand times,
00:12:51.22 but 1 million times.
00:12:54.15 So, that movie is real slow motion
00:12:57.02 compared to what's happening in the biology of a living system.
00:13:01.13 And there you have the heart of the protein folding problem.
00:13:04.21 Because if these long, linear strings of amino acids
00:13:07.12 have to fold up into these very, very precise shapes,
00:13:10.12 without getting into trouble with other proteins
00:13:13.28 while they're doing it,
00:13:15.13 under such incredibly kinetic, energetic conditions,
00:13:19.11 you can imagine that sometimes
00:13:21.14 they get that fold wrong.
00:13:22.26 Just like those musical instruments,
00:13:24.29 if you don't. don't fold.
00:13:26.09 wouldn't fold the metal exactly right,
00:13:28.01 it could ruin an orchestra.
00:13:29.17 The same thing can happen in living systems.
00:13:33.27 So, I want to give you one more illustration,
00:13:36.22 one more analogy.
00:13:38.07 What happens when proteins start to misfold,
00:13:41.13 and bang into each other in inappropriate ways,
00:13:43.19 and stick to each other,
00:13:45.25 and. it's something.
00:13:48.05 a process we call protein aggregation.
00:13:50.04 And you know exactly what protein aggregation is like.
00:13:54.00 I know that you've seen it many times.
00:13:56.08 The egg white in this little photograph
00:14:01.28 is actually a solution of protein.
00:14:03.28 And the proteins are all folded properly,
00:14:06.01 and so they're clear and beautiful,
00:14:08.12 and they're not in any trouble.
00:14:10.23 But when you apply heat to that system,
00:14:13.20 the proteins start to move around a little faster.
00:14:16.06 They start banging into each other.
00:14:18.05 They start unfolding a little bit.
00:14:19.29 And what happens is the properties of the biological system
00:14:23.03 change completely.
00:14:24.26 And that is, in fact, what you get.
00:14:28.05 So, those are aggregated proteins.
00:14:29.22 And it's just a nice visual illustration
00:14:34.19 of the problem that can occur
00:14:37.16 when proteins don't fall properly in our living systems.
00:14:41.02 So, we want to understand
00:14:43.18 how we can keep the proteins looking more like this,
00:14:46.24 and how, if they start to go off pathway
00:14:50.07 and start to form little bitty aggregates,
00:14:53.04 we can bring them back to life.
00:14:55.04 Because just a little bit of that aggregation state
00:14:58.16 causes disaster for a living system.
00:15:02.27 So, what are the solutions that life has found?
00:15:05.21 Well, the first way we started to discover and learn something
00:15:09.02 about the solutions to that problem
00:15:11.01 actually involved heat.
00:15:13.23 So, here we have a very simple experiment
00:15:16.27 that was done with yeast cells.
00:15:19.04 We're growing yeast cells in a culture,
00:15:21.04 in a shaking Erlenmeyer flask.
00:15:24.00 And we took some of those cells out.
00:15:28.01 We took two identical aliquots of cells out.
00:15:31.04 What I mean by an aliquot
00:15:33.03 is just a little portion of the culture.
00:15:34.17 So, we took two identical portions of the culture out,
00:15:36.29 and that one on the top there
00:15:41.01 was exposed directly to a high temperature,
00:15:43.10 and the proteins denatured and killed the cell.
00:15:47.00 This one on the bottom was first exposed
00:15:50.08 to an intermediate temperature,
00:15:51.26 to allow it to kind of condition.
00:15:54.02 Basically, it was exposed for half an hour to 39 degrees
00:15:59.04 instead of being shifted directly to 50 degrees.
00:16:01.19 And as you can see, that short, half-hour pretreatment
00:16:05.24 provided tremendous increased capacity of the cells
00:16:09.11 to survive that second, higher heat treatment.
00:16:13.05 Now, this is a universal property of life.
00:16:18.01 And so, it is not only true for yeast cells.
00:16:20.08 It's true for Arabidopsis seedlings.
00:16:23.13 This is basically the same experiment.
00:16:24.27 Arabidopsis seedlings were planted in these little dishes,
00:16:27.00 one treated directly at high temperatures,
00:16:30.08 the other one given this intermediate treatment
00:16:32.19 that allowed it to condition itself
00:16:34.15 and then to withstand the rigors of that more intense condition.
00:16:39.03 And these are human cells in culture.
00:16:41.26 Basically the same experiment.
00:16:44.21 You can do this experiment with all living organisms on Earth,
00:16:48.03 because all living organisms face this same problem
00:16:50.28 of protein folding,
00:16:52.10 and they all prepare for problems in protein folding
00:16:55.26 the same way,
00:16:57.12 by making other proteins that help the proteins
00:17:01.12 to stay in their normal shapes and sizes.
00:17:05.03 So, how do we find out
00:17:07.24 what they're doing during those conditioning pretreatments?
00:17:09.20 What we do is we, again,
00:17:11.17 take out a small portion of the cells
00:17:13.25 and label them with radioactive amino acids
00:17:16.09 so that, as the ce.
00:17:18.06 as the cell is making its own proteins,
00:17:21.06 each of those proteins will get radioactive amino acids
00:17:24.21 incorporated into it.
00:17:26.18 That allows us, then, to visualize it. what's happened.
00:17:30.08 We spread those proteins out on a gel,
00:17:32.25 and we put a film on top of it,
00:17:35.01 and wherever there's radioactivity
00:17:37.20 from a newly made protein,
00:17:39.11 we can see the imprint and a line on the gel.
00:17:41.26 And so, you can see that at 25 degrees,
00:17:45.12 the normal temperature for this organism,
00:17:47.01 it's making one group of proteins.
00:17:49.04 At 39 degrees, it started making a whole bunch of other proteins.
00:17:52.28 And the sole function of all of those proteins
00:17:55.17 is to cope with this protein folding problem,
00:17:58.18 to help other proteins in the cell
00:18:00.16 maintain their normal shapes,
00:18:02.10 or to get rid of them when they've lost their normal shapes.
00:18:07.06 Now, this is a very broadly used survival response.
00:18:11.06 We first started working with it with heat
00:18:14.00 because that's an awfully simple manipulation to make within the laboratory.
00:18:18.12 But it turns out these same proteins provide protection
00:18:22.06 against all sorts of different difficult conditions:
00:18:25.20 changes in pH, changes in the energy balance of the cell,
00:18:28.28 changes in osmotic strength.
00:18:30.28 many, many, many different changes in the cell.
00:18:34.26 In fact, these proteins are constantly being made.
00:18:37.20 made in smaller amounts,
00:18:39.19 over and over and over again,
00:18:41.13 to help cope with this very broad problem in protein folding.
00:18:46.11 So, this very broadly used survival response, as.
00:18:49.10 I showed you yeast cells.
00:18:51.01 I showed you Arabidopsis seedlings.
00:18:52.23 Arabidopsis is a small little mustard plant.
00:18:55.07 I showed you human cells.
00:18:57.10 Every organism on Earth is making very highly conserved,
00:19:00.09 very similar patterns of proteins under these stress conditions.
00:19:03.21 And it turns out that that plays into human biology and medicine
00:19:07.13 in just an extraordinary variety of different ways.
00:19:11.16 One of the major reasons
00:19:13.28 why we want so deeply to understand this problem
00:19:17.00 is that it drives many aspects of human disease.
00:19:21.11 So, one of the things that it drives
00:19:23.22 is the process of infection.
00:19:25.21 When organisms come into our body.
00:19:29.13 and you can see here we've got a fungus
00:19:32.15 that is growing under normal conditions.
00:19:35.04 not inside the body.
00:19:36.23 But when it starts to grow inside the body,
00:19:38.16 it senses this change in temperature,
00:19:41.07 and it. and it starts to realize
00:19:43.25 that it can invade the biological system.
00:19:46.07 And the only way it can do that
00:19:49.02 is by making new proteins
00:19:51.20 and by making this survival response
00:19:53.19 that allows those new proteins to fold properly.
00:19:57.22 So, that's one aspect of.
00:19:59.29 of disease biology that uses that survival response
00:20:03.00 all of the time.
00:20:04.29 Here's another aspect of human biology
00:20:06.18 that uses this survival response.
00:20:08.16 So, what you have in blue is normal proteins,
00:20:12.10 and what you have labeled in brown here
00:20:15.18 is the master regulator of this survival response.
00:20:20.14 And that's normal tissue over there.
00:20:22.20 And you can see that the survival response protein
00:20:27.16 is kind of tucked away in little corners of the cells,
00:20:30.26 because it's not being used under.
00:20:32.20 in this normal biological system.
00:20:35.11 But in the cancer cells,
00:20:37.08 you can see that that master regulator
00:20:39.05 has been amplified a great deal.
00:20:41.05 It's actually present, now, in the center of the cell,
00:20:44.03 and it's directing a whole new program of gene expression,
00:20:47.18 whole new sets of proteins that are being made,
00:20:51.14 at the dictum of the cancer cells
00:20:53.20 to help protect those cancer cells
00:20:56.12 and drive the malignant state.
00:20:58.06 And neurodegenerative disease.
00:21:00.26 these are two brain sections,
00:21:04.22 from a normal person and from someone with a.
00:21:07.13 who has died from neurodegenerative disease.
00:21:10.05 And what you're seeing here is the devastation
00:21:12.17 brought by misfolded proteins in the brain.
00:21:16.19 So, it turns out that,
00:21:18.19 in terms of human beings,
00:21:20.20 we are a bit between a rock and a hard place
00:21:23.19 with regard to this problem in protein folding.
00:21:27.28 Because cancer cells and infectious organisms
00:21:29.19 are using their resp.
00:21:32.09 their survival response, this heat shock response,
00:21:35.05 to kill us, because it strengthens them
00:21:38.04 and allows them to survive the rigors
00:21:40.26 of a living.
00:21:44.06 of a living system. And our brains, conversely,
00:21:47.01 are not using this survival response
00:21:50.06 when we would normally think they should be.
00:21:52.09 Because when we die of neurodegenerative diseases,
00:21:54.12 it's because proteins have misfolded, misfunctioned,
00:21:56.28 and just like those instruments that are not playing right with the orchestra,
00:22:01.23 they're causing devastating disease.
00:22:04.17 Now, this puts us in a difficult position,
00:22:08.00 but it's not a place where we can't move
00:22:10.06 and we can't do something important
00:22:12.20 in biological experimentation.
00:22:14.07 And the reason why we can do things
00:22:16.26 that will help to fix these problems
00:22:18.21 is because it is such a universal problem.
00:22:22.06 And so, we can take these very simple organisms
00:22:25.07 here, these yeast cells,
00:22:26.19 and understand more about how that.
00:22:29.04 the biology of that system is driven,
00:22:31.11 how to correct protein folding
00:22:33.26 and how it goes wrong,
00:22:35.21 in order to help these people over here
00:22:37.29 with all those different protein folding problems
00:22:40.13 I just mentioned to you.
00:22:42.06 So, I'll be talking to you about that in the next lectures.

  • General Public
  • Educators of H. School / Intro Undergrad
  • Studentas
  • Educators of Adv. Undergrad / Grad
  • Researcher
  • Pedagogai

Polymer models with loops

Looped polymers have a number of properties that are not observed in unlooped polymers. Entropic effects make the intermingling of two looped polymers highly unfavourable (Bohn and Heermann, 2010b), and even a small number of loops per polymer can considerably suppress mixing of polymers. Thermodynamically, such a situation can be described as repulsion between the looped polymers. This can be understood intuitively by considering a polymer that has loops covering all lengths, i.e. small, medium and large loops, relative to the total length (contour length) of the polymer. Such a polymer has a more or less sphere-like shape and is difficult to penetrate by other polymers (Fig. 3). Considering such a model predicts that chromatin loops are a key determinant of the properties of the chromatin fibre. The more loops are formed, the less space the chromatin fibre occupies and the more it is compacted. Thus, chromosomes condense as loops are formed and their intermingling is strongly reduced.

Pioneering polymer models that were developed to explain the measured properties of interphase chromatin and that take into account chromatin looping assume loops of fairly uniform size. For instance, Sachs and colleagues proposed a model in which chromatin loops of 1.5–3.5 Mb are attached to an unspecified RW backbone, with the proposed loop size being the result of fitting data on the model (Sachs et al., 1995). Others assumed that the chromatin fibre assembles in an array of rosettes of loops of uniform size (Münkel and Langowski, 1998). However, recent 3C studies of chromatin–chromatin interactions do not support the idea of loops of fixed sizes but, instead, show that chromatin loops cover a wide range of lengths, ranging from a few kb to tens of Mb (Lieberman-Aiden et al., 2009 Simonis et al., 2006). Thus far, only our dynamic random loop model (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009) and the fractal globular model developed by Dekker and co-workers (Lieberman-Aiden et al., 2009) incorporate the idea of a wide range of loop sizes.

The dynamic random loop model (Box 1) assumes a dynamic, random interaction between monomers of a polymer, creating loops that span a wide range of sizes (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009). Several characteristics of interphase chromatin folding can be explained by this model, including the observation that each interphase chromosome occupies a limited space, i.e. a chromosome territory, in the interphase nucleus. This is reflected by the levelling off of the physical distance R between pairs of sequence elements as a function of their genomic distance g the scaling exponent ν becomes zero (Fig. 2C, Box 1). Furthermore, the model predicts different degrees of compaction along the length of a chromosome that are caused by variations in local looping probabilities (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009). In contrast to the dynamic random loop model, the fractal globular model (Lieberman-Aiden et al., 2009) (Box 1) is characterised by a scaling component ν=1/3 and does not predict the experimentally observed levelling off of R as a function of g. Taken together, the dynamic random loop model, which explicitly assumes looping at all lengths, therefore best explains key properties of the chromatin folding.

Physical interaction between chromosomes. The backbones of two chromosomes are shown in red and green. Loops and ensuing entropic effects are the major driving forces for the internal organisation of chromosome territories and their segregation in the interphase cell nucleus. Two chromosomes repel each other owing to entropic repulsion between the looped polymers. This entropic repulsion is relatively weak and, therefore, some overlap between chromosome territories occurs. The degree of overlap depends on the degree of looping of the individual chromosomes.

Physical interaction between chromosomes. The backbones of two chromosomes are shown in red and green. Loops and ensuing entropic effects are the major driving forces for the internal organisation of chromosome territories and their segregation in the interphase cell nucleus. Two chromosomes repel each other owing to entropic repulsion between the looped polymers. This entropic repulsion is relatively weak and, therefore, some overlap between chromosome territories occurs. The degree of overlap depends on the degree of looping of the individual chromosomes.


Being Small Helps

Being small and spherical helps cells to maintain a good volume to surface area ratio. Other adaptations include &aposwobbly&apos membranes and flattening, all of which increase surface area and therefore the cell&aposs ability to absorb substances by diffusion.

Ruth lawson CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons

The most important factor for a cell is not just its surface area, but the surface area to volume ratio. The consumption rate of substances is dependent upon volume, but it is the cell membrane&aposs surface area that determines the rate of absorption of new material.

In other words, the greater the surface area of the cell compared to its volume, the more efficient the cell will be in performing its functions.

It is interesting to note that as a cell gets bigger, its volume will increase more than its surface area. Let&aposs look at what happens if you double the size of a cell:

  • doubling a cell&aposs size increases its volume 8 times.
  • doubling a cell&aposs size increases its surface area only 4 times.

So you can see that there is a negative relationship between size and efficiency in cells. The bigger they get the more difficult it is for them to take up materials fast enough.


IŠNAŠOS

This article was published online ahead of print in MBoC in Press (http://www.molbiolcell.org/cgi/doi/10.1091/mbc.E12-12-0862) on May 15, 2013.

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

J.R. and M.F. designed the study and the experiments. All authors performed the experiments and analyzed and discussed the results. J.R. wrote the manuscript with input from M.F. and J.H.

carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone

intermembrane space of mitochondria

mitochondrial targeting sequence