Informacija

Ką reiškia T ląstelių išsiplėtimas?

Ką reiškia T ląstelių išsiplėtimas?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ką imunologijoje reiškia terminas „išsiplėtimas“ T ląstelės ex vivo ir suaktyvinti (paprastai kalbant apie vėžio imunoterapiją)?


Imunoterapijoje T ląstelės turi pasiekti terapinę dozę. Dozė paprastai nustatoma ikiklinikiniu būdu arba I arba I/II fazės tyrimo metu. Geras pavyzdys yra YESCARTA etiketės dozės informacija:

YESCARTA sudaro 2 × 10^6 CAR teigiamų gyvybingų T ląstelių suspensija viename kg kūno svorio ir daugiausia 2 × 10^8 CAR teigiamų gyvybingų T ląstelių maždaug 68 ml (3).

YESCARTA komercinė etiketė

Peržiūrėkime hipotetinę situaciją, pagrįstą šiame leidinyje gauta informacija.

Tarkime, kad turite vėžiu sergantį pacientą, kuris sveria 70 kg tą dieną, kai buvo atlikta leukaferezė pradinei medžiagai. Gamybos įmonė pasakys, kad gerai, turime pagaminti 2E6 gyvybingų CAR+ ląstelių/kg 70 kg sveriančiam pacientui 68 ml, kaip nurodyta etiketėje. Taigi jūsų galutiniame produkte turi būti 140 milijonų gyvybingų CAR+ ląstelių.

Paciento leukaferezė gali labai skirtis, atsižvelgiant į konkretų pacientą, dėl tokių veiksnių kaip dabartinis gydymas ar liga. Jūsų atskyrimo metodas gali sukelti nuostolių. Ląstelės miršta pradiniame auginimo periode prieš transdukciją ir gali mirti po transdukcijos. Taigi atvejo analizė iš mano pateikto dokumento:

Jų pacientui 029-03 leukaferezėje buvo 0,494E+09 ląstelės. Daugelio jų transdukcijos efektyvumas neskelbiamas, tačiau paprastai naudojami lentivirusai, o efektyvumas gali svyruoti nuo 1 iki 90%, priklausomai nuo daugelio veiksnių. Gamintojui reikalingas ~28 % tikslinis efektyvumas, kad pasiektų 140E+06 ląsteles, jei pavyksta išskirti kiekvieną CD3+ ląstelę, tačiau, pavyzdžiui, jei jos yra 85 % gyvybingos, jos vis tiek nepasieks tikslinės dozės. Taigi jums reikia išplėsti ląsteles, dar žinomas kaip priversti jas dalytis, kad pasiektumėte tikslinę terapinę dozę.

Paprastai savo ląsteles kultivuojate IL-2, kuris yra stiprus T ląstelių stimuliatorius, tačiau aktyvinimas gali pagerinti transdukciją ir paskatinti ląstelių dalijimąsi, dar vadinamą plėtra. Pavyzdžiui, galite naudoti kažką panašaus į CD3/CD28 karoliukus. Jie suteikia vadinamuosius 1 ir 2 signalus, kurie stimuliuoja T ląsteles panašiai kaip antigeno užkrėtimas.

Praneškite man, jei kas nors neaišku.


Reguliuojamųjų T ląstelių apžvalga

Reguliuojančios T ląstelės (Treg) yra labai svarbios palaikant savarankišką toleranciją ir imuninių ląstelių homeostazę, o tai rodo sunkios prarastos arba nefunkcionuojančios Treg populiacijos pasekmės, kaip tai pasireiškia imuninės sistemos disreguliacijos poliendokrinopatijos enteropatijos X susieto sindromo (IPEX) atveju. Nustatyta, kad Treg taip pat vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką, atsakingą už autoimunines ligas, įskaitant 1 tipo diabetą, reumatoidinį artritą, išsėtinę sklerozę, sisteminę raudonąją vilkligę (SRV) ir myasthenia gravis.

Šiame puslapyje:


Abstraktus

Dizainerinės aminorūgštys, be kanoninių 20, kurias paprastai naudoja ląstelės, dabar gali būti konkrečiai užkoduotos į baltymus ląstelėse ir organizmuose. Tai pasiekiama naudojant „stačiakampes“ aminoacil-tRNR sintetazės ir tRNR poras, kurios nukreipia aminorūgščių įsisavinimą reaguodamos į gintaro stop kodoną (UAG), patalpintą dominančiame gene. Naudojant šį metodą, dabar galima studijuoti biologiją in vitro ir in vivo su padidintu molekulinio tikslumo lygiu. Tai leido gauti naujų biologinių įžvalgų apie baltymų konformacinius pokyčius, baltymų sąveiką, elementarius signalo perdavimo procesus ir potransliacinių modifikacijų vaidmenį.


Kalbant apie augimo būdą, ląstelių kultūros įgyja vieną iš dviejų formų: auga suspensijoje (kaip pavienės ląstelės arba maži laisvai plaukiojantys gumuliukai) arba kaip vienasluoksnis sluoksnis, pritvirtintas prie audinių kultūros kolbos. Ląstelių linijos forma atspindi audinį, iš kurio ji buvo gauta. Pavyzdžiui, ląstelių linijos, gautos iš kraujo (leukemija, limfoma), linkusios augti suspensijoje, o ląstelės, gautos iš kieto audinio (plaučių, inkstų), paprastai auga kaip vienasluoksniai sluoksniai. Pritvirtintos ląstelių linijos gali būti klasifikuojamos kaip 1) endotelio, pvz., BAE-1, 2) epitelio, pvz., HeLa, 3) neuronų, pvz., SH-SY5Y, arba 4) fibroblastų, tokių kaip MRC-5.

1 pav. Pritvirtintų ląstelių tipų pavyzdžiai. Ląstelės skirstomos į 4 skirtingas ląstelių tipų kategorijas pagal bendrą morfologiją: 1) Epitelio 2) Endotelio 3) Neuroninius arba 4) Fibroblastus.

Europos autentifikuotų ląstelių kultūrų kolekcija (ECACC) yra vienas didžiausių pasaulyje biologinių ląstelių bankų, tiekiančių įvairias autentifikuotų ląstelių linijas. Pas mus galima užsisakyti visas daugiau nei 3000 ląstelių linijų. Naršykite ECACC katalogą.


Sukurtų CAR T ląstelių gamyba klinikiniam naudojimui

Klinikiniam CAR T ląstelių įvertinimui reikalingas saugus, efektyvus ir atkuriamas CAR T ląstelių gamybos procesas, laikantis geros gamybos praktikos (GMP). Per pastaruosius 10 metų kelios akademinės GMP įstaigos sukūrė ir patobulino CAR T ląstelių gamybos protokolus ir sistemas [17]. Veiksmingiausia ir greičiausia priemonė genetiškai nukreipti T ląsteles į antigeną yra viruso vektoriaus transdukcija, naudojant gama-retrovirusinius arba lentivirusinius vektorius (1 pav.). RNR arba DNR elektroporacija taip pat buvo įvertinta ikiklinikiniuose ir labai ribotai klinikiniuose tyrimuose [18, 19]. Nors pastarosios genų perdavimo sistemos gali pasiekti tinkamus CAR ekspresijos lygius, kai kuriais atvejais reikalinga kultūros trukmė (nuo savaičių iki mėnesių) gali apriboti bendrą perduotų T ląstelių funkciją. Retrovirusinio vektoriaus transdukcija gali pagaminti pakankamą genetiškai modifikuotų T ląstelių dozę vos per 1 savaitę [17], todėl ji tapo palankiausia klinikinių T ląstelių genetinės modifikacijos sistema.

Dvi dažniausiai naudojamos retrovirusinės transdukcijos sistemos yra gama-retrovirusiniai ir lentivirusiniai vektoriai [17, 20]. Vienas iš gama-retrovirusinių vektorių pranašumų yra supaprastintas gamybos procesas, kuris išnaudoja stabilias pakavimo ląstelių linijas ir nereikalauja tolesnio koncentravimo ir gryninimo [21]. Lentivirusiniai vektoriai taip pat yra labai veiksmingi, tačiau jų gamybai reikia pakartotinių didelio masto transfekcijų ir tolesnio kiekvienos vektorių partijos gryninimo ir koncentravimo. Atsitiktinai integruojantys vektoriai (gama-retrovirusiniai vektoriai, lentivirusiniai vektoriai, transpozonai) kelia bendrą susirūpinimą dėl galimo proto-onkogeno transaktyvacijos genotoksiškumo, dėl kurio gali atsirasti intarpinė onkogenezė, ir marga transgeno ekspresija, dėl kurios atsiranda kintama. CAR ekspresija ir galimas transgeno nutildymas. Insercinė onkogenezė pasireiškė pacientams, kuriems buvo infuzuojama genetiškai modifikuotų kraujodaros kamieninių ar progenitorinių ląstelių kaip imuninės sistemos nepakankamumo gydymas [22, 23]. Tačiau rizikos ir naudos analizė CAR T ląstelių terapijoje yra gana skirtinga. Pirma, T ląstelių onkogeninės transformacijos rizika yra daug mažesnė nei kraujodaros pirmtakų. Antra, T ląstelių išlikimas paprastai yra mažesnis nei 1 metai, o tai yra mažiau nei priešvėžinė fazė, susijusi su vektoriaus integracija susijusia leukemija. Trečia, vėžiu sergančių pacientų, sergančių recidyvuojančia, atsparia liga ir (arba) metastazavusia liga, rizikos vertinimas skiriasi ir kurie yra įtraukti į CAR protokolus. Tenkinama tai, kad ši numatoma nedidelė kloninių T ląstelių išplitimo ar intarpinės onkogenezės rizika iki šiol pasitvirtino, nes iki šiol tokių įvykių nebuvo pranešta pirmiesiems šimtams pacientų, gydytų CD19 CAR T ląstelėmis. Tikslingas CAR cDNR integravimas į saugų lokusą gali sumažinti su visomis atsitiktinai integruojančiomis vektorių sistemomis susijusius rūpesčius [24].

CAR T ląstelių gamyba prasideda nuo T ląstelių surinkimo iš paciento, o tai atliekama leukaferezės būdu. T ląstelės yra išskiriamos ir aktyvuojamos antikūnų, specifinių CD3 ir (arba) CD28 [17], kurie skatina T ląstelių aktyvaciją ir proliferaciją, todėl ląstelės tampa jautresnės virusų transdukcijai. Transdukuotos ląstelės plečiamos, kol pasiekiama reikiama CAR T ląstelių dozė. Pasibaigus gamybai CAR T ląstelėms atliekama iš anksto nustatyta kokybės kontrolė ir užtikrinimo tyrimai, siekiant patvirtinti funkciją ir sterilumą, prieš gaminį išleidžiant klinikiniam naudojimui. T ląstelių surinkimo, išskyrimo, genetinės modifikacijos, išplėtimo ir QC/QA procesas patikimai lemia CAR T ląstelių produktą per 1–2 savaites.


Ką reiškia T ląstelių išsiplėtimas? – Biologija

Vadovėlis, padėsiantis atsakyti į klausimą:

Pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) reikšmė imuniniam atsakui:

A. Naudojamas siekiant sumažinti imuninės sistemos autoimunitetą arba „savireaktyvumą“.
B. Tarnauja antigenų fragmentams pateikti T ląstelėms.
C. Naudojamas pagalbinėse T ląstelėse, kad reguliuotų antikūnus gaminančių B ląstelių išsiplėtimą.
D. Visa tai, kas išdėstyta aukščiau.

Pamoka

Pagrindinis histokompatibilumo kompleksas (MHC) yra genų, koduojančių ląstelių paviršiaus baltymus, kontroliuojančius adaptyvųjį imuninį atsaką, serija. Sistema pelėms vadinama H2, o žmonėms – HLA (žmogaus limfocitų antigenu). I klasės MHC yra trys genai, vadinami HLA-A, B ir C baltymai iš šių genų ekspresuojami beveik visose ląstelėse. II klasės MHC genai vadinami HLA-DR, DQ ir DP, jų baltymai ekspresuojami antigeną pristatančiose makrofaguose, dendritinėse ląstelėse ir B ląstelėse.

Šių baltymų funkcija yra pateikti antigenų fragmentus T ląstelėms. T ląstelių receptoriai gali atpažinti tik antigeno fragmentus komplekse su MHC baltymais.

Po patogeno fagocitozės patogeno fragmentai sudaro kompleksą su MHC baltymais ir rodomi įgimtos imuninės sistemos makrofagų arba dendritinių ląstelių paviršiuje. Jei ląstelė susiduria su pavojingu patogenu, susidaro bendras receptorius, vadinamas B7. Tai labai svarbus žingsnis įjungiant adaptyvųjį imuninį atsaką ir ugdant atmintį apie patogenų grėsmes. Tos pagalbinės T ląstelės, turinčios receptorių, atpažinusių MHC komplekso antigeno fragmentą, gali būti skatinamos daugintis ir aktyvuotis, jei rodomas ir koreceptorius.

Įgimtos sistemos dendritinė ląstelė naudojama adaptaciniam imunitetui inicijuoti.

Suaktyvinus antigeną pristatančią ląstelę, pagalbinė T ląstelė signalizuoja B ląsteles ir citotoksines T ląsteles, kad pradėtų imuninį atsaką. Šis pagalbinių T ląstelių aktyvavimas vyksta limfmazgiuose. Po aktyvacijos įvyksta kita klonų atranka, o pagalbinės T ląstelės, turinčios tinkamą receptorių, aktyvuojamos ir dauginasi.

Papildoma informacija apie MHC molekulės/antigeno surišimą

Erdvė tarp šios I klasės MHC molekulės (HLA-A2) spiralių gali surišti peptidus ląstelės viduje ir nešti juos į ląstelės paviršių. Tai forma, kurią atpažįsta citotoksinių T ląstelių T ląstelių receptoriai. II klasė turi panašią struktūrą, tačiau yra specifinė antigeno fragmento pateikimui pagalbinėms T ląstelėms.


Abstraktus

Išsiplėtimo mikroskopija (ExM) leidžia keisti mastelį išsaugotų 3D biologinių mėginių vaizdavimą nanoskalės skiriamąja geba naudojant ribotos difrakcijos mikroskopus. Čia tiriame ExM naudingumą lervų ir embrioninių zebrafish, svarbių pavyzdinių organizmų neurologijos ir vystymosi tyrimams. Kalbant apie neurologijos mokslą, mes nustatėme, kad ExM leido atsekti smulkius radialinės glijos procesus, kurių neįmanoma išspręsti naudojant ribotos difrakcijos mikroskopiją. ExM toliau išsprendė galimas sinaptines jungtis, taip pat molekulinius skirtumus tarp tankiai supakuotų sinapsių. Galiausiai, ExM galėtų išspręsti subsinapsinę baltymų organizaciją, pvz., žiedines struktūras, sudarytas iš glicino receptorių. Kalbant apie vystymąsi, mes panaudojome ExM, kad apibūdintume branduolinių invaginacijų ir kanalų formas bei vizualizuotume netoliese esančius citoskeleto baltymus. Branduolinės invaginacijos kanalus aptikome vėlyvoje fazėje ir telofazėje, o tai gali reikšti tokių kanalų vaidmenį ląstelių dalijimuisi. Taigi, lervų ir embrioninių zebrafinių žuvų ExM gali leisti sistemingai tirti, kaip molekuliniai komponentai sukonfigūruojami įvairiuose neurologijos ir vystymosi biologijos kontekstuose.

Išsiplėtimo mikroskopija (ExM) leidžia 3D nanoskalės raiškos vaizdus iš išplėstų biologinių mėginių, suformuojant tankų, prasiskverbiantį, tarpusavyje sujungtą polielektrolito polimero tinklelį visame mėginyje, o po to išpučiant gelį, kad pagrindinės biomolekulės arba etiketės būtų atskirtos viena nuo kitos (1). Mūsų neseniai sukurtame baltymų sulaikymo ExM (proExM) protokole antikūnais nudažytas audinys yra įterptas į tokį polielektrolito gelį, o baltymai kovalentiškai susieti su geliu (2). Tada audinys proteolitiškai suardomas, kad mėginys būtų mechaniškai homogenizuotas taip, kad būtų išvengta antikūnų dėmės, o po to įpilama vandens, kad izotropiškai išplėstų gelio ir mėginio kompoziciją. ProExM tiesiškai išplečia išsaugotas ląsteles ir audinius maždaug 4,5 karto, todėl tokiu mastu pagerinama skiriamoji geba naudojant standartinius, ribotos difrakcijos mikroskopus (pvz., ~300 nm difrakcijos ribiniam lęšiui, galutinė efektyvi skiriamoji geba yra ~300 /4,5 arba ~60–70 nm). Kadangi „proExM“ apdoroti audiniai gali būti vaizduojami naudojant greitus, ribotos difrakcijos mikroskopus, tai leidžia daryti didelės raiškos vaizdą, todėl gali padėti sistemingai tyrinėti, kaip molekulės yra sukonfigūruotos ląstelėse ir audiniuose nanoskalės tikslumu.

Čia mes tyrinėjame proExM taikymą zebrafish, genetiškai pažabotam stuburiniam gyvūnui, kuris yra skaidrus visą ankstyvą gyvenimą ir, atitinkamai, pasirodė esąs naudingas neurologijos (3) ir vystymosi biologijos (4) modelis. Išnagrinėjome abiejų sričių temas. Kalbant apie neurologijos mokslą, parodome, kad ExM gali leisti atsekti ląstelių procesus, kurie yra per smulkūs, kad būtų galima atsekti vaizduose, kurių difrakcija yra ribota [dažna neurologijos problema (5, 6)], naudojant radialinę tektuminio audinio gliją (7 ⇓ ⇓ –10). bandymų stendas. ExM taip pat leido aptikti ir molekulinę analizę atlikti sinapsines jungtis nepažeistose smegenyse, naudojant grandines, atsakingas už vestibulo-akies refleksą (11 ⇓ –13) ir pabėgimo atsaką (14) kaip bandymų vietas. Galiausiai, ExM padėjo vizualizuoti neurotransmiterių receptorių subsinapsinę organizaciją, atskleidžiančią žiedo tipo glicino receptorių struktūrą zebrafish Mauthner (M) ląstelėje (15, 16). Siekdami atsakyti į vystymosi klausimus, ištyrėme branduolinę architektūrą zebrafish embrionuose. Visų pirma, mes apibūdinome branduolinio apvalkalo invaginacijas [anksčiau aprašytos kitų tipų ir rūšių ląstelėse (17 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ –27)], taip pat netoliese esančių mikrovamzdelių konfigūraciją ir nustatėme, kad tokias struktūras galima lengvai sukurti. vizualizuojamas per ExM visame zebrafish embrione. ExM mastelio keitimas leido mums aptikti kanalus, einančius per branduolį specifiniuose ir potencialiai retuose ląstelių dalijimosi ciklo taškuose, o tai gali padėti apšviesti šio proceso mechaniką. ExM padėjo vizualizuoti chromatiną, atsižvelgiant į molekulinius žymenis, tokius kaip mikrotubulai, kurie gali padėti išsiaiškinti, kaip ląstelių struktūrinė ir molekulinė organizacija lemia sėkmingą mitozę embriogenezės ir vystymosi metu.


GING IR T-C ELL I BENDRUOMENĖ

T-ląstelių imuniteto pokyčiai atsiranda senstant, o tai turi įtakos T-ląstelių pogrupių funkcijai ir proporcijoms (1 lentelė (12, 60–64)). Tiriant senėjimo poveikį T ląstelių funkcijai, svarbu atsižvelgti į tai, kad senėjimas turi įtakos naivių ir atminties T ląstelių dažniui. Užkrūčio liauka, T ląstelių vystymosi vieta, senstant atrofuojasi (12). Tai turi tiesioginės įtakos naivių ir atminties T ląstelių proporcijoms. Vyresnio amžiaus gyvūnams ir žmonėms naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis mažėja, o atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis didėja (12, 60–63). Kaip aptarta T-ląstelių biologijos skyriuje, naivios ir atminties T ląstelės yra aiškiai skirtingos populiacijos, turinčios unikalių ląstelių savybių. Taigi bet koks su amžiumi susijęs T-ląstelių funkcijos pokytis, įskaitant proliferaciją ir citokinų gamybą, gali būti antrinis dėl naivių ir atminties T ląstelių dažnio pasikeitimo.

T-ląstelių imuniteto pokyčiai senstant

Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo
Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo

Pastaba: PMA = forbolo miristato acetatas IFN = interferonas IL = interleukinas PHA = fitohemagliutininas.

T-ląstelių imuniteto pokyčiai senstant

Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo
Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo

Pastaba: PMA = forbolo miristato acetatas IFN = interferonas IL = interleukinas PHA = fitohemagliutininas.

Su amžiumi susiję CD4+ T ląstelių pokyčiai

Su amžiumi susiję CD4+ T-ląstelių pogrupių funkcijos ir dažnio pokyčiai randami žmonėms ir pelėms (61, 65, 66). Vyresnio amžiaus žmonėms didesnis atminties CD4+ T ląstelių dažnis ir mažesnis naivių CD4+ T ląstelių dažnis, palyginti su jaunesniais (66). Taip pat buvo pranešta apie su amžiumi susijusius CD4+ T ląstelių funkcijų pokyčius, įskaitant TCR signalizaciją, giminingo pagalbininko funkciją, atsaką į vakciną, ląstelių proliferaciją ir citokinų gamybą (66, 67). Tačiau tyrimų rezultatai ne visada vienodi. Visų pirma, kai kurie tyrimai pranešė apie su amžiumi susijusį CD4+ T-ląstelių proliferacijos sumažėjimą, reaguojant į stiprią T ląstelių stimuliaciją, pvz., fitohemagliutininą, forbolio miristato acetatą ir jonomiciną (68–70). Priešingai, nebuvo pranešta apie pakitusią CD4+ T ląstelių proliferaciją, kai ląstelės buvo stimuliuojamos santykinai mažomis anti-CD3 Abs dozėmis (71, 72). Remiantis šiais tyrimais, mes taip pat pastebėjome, kad jaunų ir vyresnio amžiaus žmonių CD4+ T-ląstelių proliferacijos lygis buvo panašus į mažų dozių anti-CD3 antikūnų stimuliavimą, o vyresnio amžiaus žmonių CD4+ T-ląstelių proliferacija sumažėjo dėl didelio -dozės anti-CD3 antikūnų stimuliavimas (73). Taigi tikėtina, kad jaunų ir pagyvenusių žmonių CD4+ T ląstelių proliferacinis pajėgumas yra panašus, nes šios ląstelės patiria santykinai silpną T-ląstelių stimuliaciją, nors vyresnio amžiaus žmonėms toks pajėgumas yra mažesnis nei jaunų, reaguojant į stiprus ir ilgalaikis T ląstelių stimuliavimas. Galimas šių išvadų paaiškinimas yra tas, kad didžiausias pagyvenusių žmonių CD4+ T ląstelių proliferacinis pajėgumas yra mažesnis nei jaunų žmonių, o tai greičiausiai atsiranda dėl telomero ilgio trumpėjimo senstant (74, 75).

Tyrimai, tiriantys senėjimo poveikį Th1 ir Th2 atsakams žmonėms ir gyvūnams, daugiausia buvo atlikti 1990-aisiais, matuojant citokinų kiekį serume, taip pat analizuojant citokinų geną arba baltymų gamybą iš visų T ląstelių arba CD4 + T ląstelių. Šių tyrimų rezultatai iš esmės buvo nenuoseklūs. Nors kai kuriuose tyrimuose buvo pranešta apie su amžiumi susijusį IFN-γ gamybos iš T ląstelių padidėjimą (76–78), kiti nepastebėjo jokių pokyčių (79, 80) arba net sumažėjo vyresnio amžiaus žmonių (81–83). Panašiai tyrimų, lyginančių IL-4 gamybą iš T ląstelių tarp jaunų ir pagyvenusių žmonių, išvados nėra nuoseklios. Vyresnio amžiaus žmonėms IL-4 lygis buvo didesnis (84), mažesnis (83) arba panašus (82), palyginti su jaunimu. Neseniai keliuose tyrimuose buvo tiriamos IL-17 gaminančios Th17 ląstelės senstant (85, 86). Atrodo, kad senėjimo poveikis Th17 ląstelėms skiriasi tarp naivių ir atminties CD4+ T ląstelių žmonėms (86). Išgrynintos atminties CD4+ T ląstelėse pagyvenusiems žmonėms buvo mažesnis Th17 ląstelių dažnis, palyginti su jaunimu, o abiejų grupių IFN-γ gaminančių Th1 ląstelių dažnis buvo panašus. Priešingai, vyresnio amžiaus žmonėms, palyginti su jaunais, padidėjo IL-17 gaminančių efektorinių ląstelių, bet ne IFN-γ gaminančių ląstelių, diferenciacija nuo naivių CD4+ T ląstelių. Pastaroji išvada reiškia, kad Th17 ląstelių diferenciacija nuo naivių CD4+ T ląstelių, reaguojant į naujus mikroorganizmus (-us), vyresnio amžiaus žmonėms gali nepablogėti, nepaisant sumažėjusio bendro naivių CD4+ T ląstelių skaičiaus. IL-1β yra būtinas Th17 ląstelių diferenciacijai. Neseniai atliktas tyrimas pranešė, kad naivios CD4+ T ląstelės, ekspresuojančios IL-1 receptorių 1 (IL-1R1), padidino IL-17 gaminančių CD4+ T ląstelių diferenciaciją nuo naivių CD4+ T ląstelių (87). Tiesą sakant, IL-1R1 ekspresija naiviose CD4+ T ląstelėse buvo didesnė vyresnio amžiaus žmonėms, palyginti su jaunais žmonėmis, o tai rodo, kad tokia pakitusi IL-1R1 ekspresija naiviose CD4+ T ląstelėse gali būti veiksnys, prisidedantis prie padidėjusios Th17 ląstelių diferenciacijos nuo naivių CD4+. T ląstelės vyresnio amžiaus žmonėms.

Buvo ištirtas senėjimo poveikis Treg ląstelių skaičiui ir funkcijai. Šių tyrimų rezultatai yra šiek tiek nenuoseklūs (88). Pastebėtas vidutiniškai padidėjęs FOXP3+ CD4+ T ląstelių arba CD25+ CD4+ T ląstelių dažnis senstant žmonėms (89–91). Be to, pagyvenusiems žmonėms buvo nustatytas CD4+ CD25+ T ląstelių slopinimo tikslinių ląstelių proliferacijos praradimas (92). Priešingai, neradome skirtumo tarp FOXP3+ CD4+ T ląstelių dažnio ir fenotipinių savybių, taip pat jų gebėjimo slopinti uždegiminių citokinų gamybą ir CD4+ CD25− T ląstelių proliferaciją tarp jaunų ir pagyvenusių žmonių (93). Tačiau priešuždegiminio citokino IL-10 gamyba iš CD4+ CD25−T ląstelių buvo labiau slopinama vyresnio amžiaus žmonėms nei jauniems (93).

Su amžiumi susiję CD8+ T ląstelių pokyčiai

Su amžiumi susiję CD8+ T ląstelių pokyčiai buvo plačiai ištirti (2, 94). Tai apima sutrikusias ląstelių funkcijas, tokias kaip citotoksiškumas, taip pat naivių ir atminties CD8+ T ląstelių pogrupių pokyčius. Senyvų šeimininkų gebėjimas kovoti su virusinėmis infekcijomis yra mažesnis (95–97), o tai koreliuoja su sutrikusiu citotoksiškumu (98, 99), taip pat su sutrikusia proliferacija ir IL-2 gamyba dėl viruso specifinių atminties CD8+ T ląstelių (100, 101). Senstant, naivių CD8+ T ląstelių dažnis mažėja, o atminties CD8+ T ląstelių dažnis didėja (102–104). Be to, pagyvenusiems žmonėms ir pelėms atsiranda oligokloniškai išsiplėtusių CD8+ T ląstelių populiacijų (102, 103, 105), o tai rodo, kad atminties CD8+ T ląstelių išplitimas gali būti antrinis dėl pakartotinio mikrobų antigenų poveikio visą gyvenimą. Šią sąvoką patvirtina išvados, kad išplėstinės atminties CD8+ T ląstelės paprastai yra CD28− (molekulė, kuri yra sumažinta antigenų turinčiose ląstelėse), CCR7− ir CD57+ (replikacijos senėjimo žymeklis), kurių telomero ilgis trumpėja, o su kiekviena ląstele trumpėja. replikacija ( 106, 107). Be to, keli tyrimai pranešė apie ryšį tarp citomegaloviruso infekcinės būklės, kuri sukelia visą gyvenimą trunkančią latentinę infekciją, ir padidėjusio CD8+ T-ląstelių oligokloninio išsiplėtimo paplitimo vyresnio amžiaus žmonėms (62, 108–110). Šie stebėjimai rodo galimą lėtinių antigeninių stimuliacijų, tokių kaip citomegalovirusinė infekcija, vaidmenį plečiant CD8+ T ląstelių atmintį senstant (105, 111, 112). Tačiau tai gali būti ne vienintelis tokio reiškinio senstant mechanizmas. Gali būti, kad atminties CD8+ T ląstelių, įskaitant oligokloniškai išsiplėtusias ląsteles, išplėtimas gali vykti nepriklausomai nuo lėtinės antigeninės stimuliacijos dėl IL-15 ir (arba) IL-7 sukeltos CD8+ T-ląstelių palaikymo pokyčių. Šią mintį patvirtina tyrimas, parodantis CD8+ T-ląstelių klonų išsiplėtimą senoms pelėms, kurioms trūksta pagrindinės I klasės histologinio suderinamumo komplekso molekulės, taip pat senoms pelėms, kurioms pakartotinai buvo švirkščiamas vien tik adjuvantas, kuris nespecifiškai stimuliavo daugelį CD8+ T ląstelių klonų ( 113). Įdomu tai, kad mano laboratorija pranešė, kad žmogaus naivios ir centrinės atminties CD8+ T ląstelės išreiškė didelį IL-7Rα kiekį, tuo tarpu žmogaus EM CD8+ T ląstelės (CCR7−CD45RA+/−) turėjo du skirtingus ląstelių pogrupius, ekspresuojančius IL-7Rα aukštą ir IL- 7Rα žemas su skirtingomis savybėmis ( 50). Išraiška IL7Rα genas buvo skirtingai reguliuojamas dviejose grupėse, kaip nustatyta DNR metilinimo, svarbaus genų reguliavimo mechanizmo, paveldimo iš motinos dukterinėms ląstelėms. IL-7Rα geno promotorius (114). Vyresnio amžiaus žmonių IL-7Rα žemo EM CD8+ T ląstelių kiekis buvo padidėjęs, palyginti su jaunaisiais. IL-7Rα žemo EM CD8+ T ląstelės buvo labai patyrusios antigenų ląstelės, turinčios ribotą TCR repertuarą ir padidintą replikacijos senstančio žymeklio CD57 ekspresiją. Šioms ląstelėms buvo sutrikęs išgyvenimas ir replikacija, reaguodamos į IL-7 ir TCR suaktyvinimą. Tačiau IL-15 sukėlė reikšmingą IL-7Rα žemo lygio ląstelių dauginimąsi esant TCR suaktyvinimui ir nesant, o tai patvirtina galimą homeostatinių citokinų, tokių kaip IL-15, vaidmenį plečiant CD8+ T ląstelių atmintį senstant (115). Nors dar nenustatyta, kaip su amžiumi susijęs atminties CD8+ T ląstelių išsiplėtimas tiksliai veikia šeimininko imunitetą, toks reiškinys gali būti žalingas šeimininkams, nes gali pakenkti CD8+ T ląstelių gebėjimui tinkamai sukurti imuninį atsaką susidūrė su mikroorganizmais, tokiais kaip atsirandančios gripo viruso padermės, užimdamos „imunologinę erdvę“ (2, 12, 116–118).


GING IR T-C ELL I BENDRUOMENĖ

T-ląstelių imuniteto pokyčiai atsiranda senstant, o tai turi įtakos T-ląstelių pogrupių funkcijai ir proporcijoms (1 lentelė (12, 60–64)). Tiriant senėjimo poveikį T ląstelių funkcijai, svarbu atsižvelgti į tai, kad senėjimas turi įtakos naivių ir atminties T ląstelių dažniui. Užkrūčio liauka, T ląstelių vystymosi vieta, senstant atrofuojasi (12). Tai turi tiesioginės įtakos naivių ir atminties T ląstelių proporcijoms. Vyresnio amžiaus gyvūnams ir žmonėms naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis mažėja, o atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis didėja (12, 60–63). Kaip aptarta T-ląstelių biologijos skyriuje, naivios ir atminties T ląstelės yra aiškiai skirtingos populiacijos, turinčios unikalių ląstelių savybių. Taigi bet koks su amžiumi susijęs T-ląstelių funkcijos pokytis, įskaitant proliferaciją ir citokinų gamybą, gali būti antrinis dėl naivių ir atminties T ląstelių dažnio pasikeitimo.

T-ląstelių imuniteto pokyčiai senstant

Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo
Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo

Pastaba: PMA = forbolo miristato acetatas IFN = interferonas IL = interleukinas PHA = fitohemagliutininas.

T-ląstelių imuniteto pokyčiai senstant

Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo
Užkrūčio liaukos ir T-ląstelių pogrupiai
Užkrūčio liauka Atrofija
Naivių CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Mažinti
Atminties CD4+ ir CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD4+ T ląstelės
Ląstelių proliferacija reaguojant į PMA/jonomiciną arba PHA Mažinti
IFN-γ ir IL-4 gamyba iš CD4+ T ląstelių Kintamasis (be pokyčių, mažėjimo ir padidėjimo)
IL-17 gaminančių Th17 ląstelių dažnis atminties CD4+ T ląstelėje Mažinti
FOXP3+ Treg ląstelių dažnis Jokių pakeitimų didinti
CD8+ T ląstelės
Platinimas Mažinti
Citotoksiškumas Mažinti
IL-7Rα žemos efektorinės atminties CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
CD28− (patirtas antigenas) ir CD57+ CD8+ T ląstelių dažnis Padidinti
T-ląstelių receptorių repertuarai Sumažėjimas dėl oligokloninio CD8+ T ląstelių išsiplėtimo

Pastaba: PMA = forbolo miristato acetatas IFN = interferonas IL = interleukinas PHA = fitohemagliutininas.

Su amžiumi susiję CD4+ T ląstelių pokyčiai

Su amžiumi susiję CD4+ T-ląstelių pogrupių funkcijos ir dažnio pokyčiai randami žmonėms ir pelėms (61, 65, 66). Vyresnio amžiaus žmonėms didesnis atminties CD4+ T ląstelių dažnis ir mažesnis naivių CD4+ T ląstelių dažnis, palyginti su jaunesniais (66). Age-associated alterations were also reported in CD4+ T-cell functions including TCR signaling, cognate helper function, vaccine response, cell proliferation, and cytokine production ( 66, 67). However, the results of studies are not always uniform. In particular, some studies reported an age-associated decrease in CD4+ T-cell proliferation in response to strong T-cell stimulations, such as phytohemagglutinin, phorbol myristate acetate, and ionomycin ( 68–70). In contrast, no altered proliferation of CD4+ T cells was reported when cells were stimulated with relatively low-dose anti-CD3 Abs ( 71, 72). In consistence with these studies, we also noticed that young and elderly people had similar levels of CD4+ T-cell proliferation in response to low-dose anti-CD3 antibody stimulation, whereas the elderly people had decreased CD4+ T-cell proliferation in response to high-dose anti-CD3 antibody stimulation ( 73). Thus, it is likely that the proliferative capacity of CD4+ T cells from the young and the elderly people is comparable as these cells encounter relatively weak T-cell stimulation, even though such capacity is lower in the elderly people than in the young in response to strong and prolonged T-cell stimulation. A possible explanation for these findings is that the maximum proliferative capacity of CD4+ T cells in the elderly people is lower than that in the young, which likely stems from the shortening of a telomere length with aging ( 74, 75).

Studies that investigated the effect of aging on Th1 and Th2 responses in humans and animals were largely done in the 1990s by measuring serum cytokine levels as well as analyzing the cytokine gene or protein production by total T cells or CD4 + T cells. The results of these studies were largely inconsistent. Although some studies reported an age-associated increase in IFN-γ production from T cells ( 76–78), others reported no change ( 79, 80) or even a decrease in the elderly people ( 81–83). Similarly, the findings from studies comparing IL-4 production from T cells between the young and the elderly people are not consistent. In the elderly people, IL-4 levels were higher ( 84), lower ( 83), or similar ( 82) compared with the young. Recently, several studies investigated IL-17–producing Th17 cells in aging ( 85, 86). The effect of aging on Th17 cells appears to be different between naive and memory CD4+ T cells in humans ( 86). In purified memory CD4+ T cells, the elderly people had a decreased frequency of Th17 cells compared with the young while both groups had similar frequencies of IFN-γ–producing Th1 cells. In contrast, the differentiation of IL-17–producing effector cells but not IFN-γ-producing cells from naive CD4+ T cells was enhanced in the elderly people compared with the young. The latter finding implies that the differentiation of Th17 cells from naive CD4+ T cells in response to new microorganism(s) may not be impaired in the elderly people despite the declined frequency of total naive CD4+ T cells. IL-1β is essential for the differentiation of Th17 cells. A recent study reported that naive CD4+ T cells with the expression of the IL-1 receptor 1 (IL-1R1) had increased differentiation of IL-17–producing CD4 + T cells from naive CD4+ T ( 87). In fact, IL-1R1 expression on naive CD4+ T cells was increased in the elderly people compared with the young, suggesting that such altered IL-1R1 expression on naive CD4+ T cells could be a contributing factor to the increased Th17 cell differentiation from naive CD4+ T cells in the elderly people.

The effect of aging on the number and function of Treg cells has been studied. The results of these studies are somewhat inconsistent ( 88). A moderately increased frequency of FOXP3+ CD4+ T cells or CD25+ CD4+ T cells with aging was reported in humans ( 89–91). Also, a loss of the capacity to suppress target cell proliferation by CD4+ CD25+ T cells was found in the elderly people ( 92). In contrast, we found no difference in the frequency and phenotypic characteristics of FOXP3+ CD4+ T cells as well as their capacity to suppress inflammatory cytokine production and proliferation of CD4+ CD25− T cells between the young and the elderly people ( 93). However, the production of the antiinflammatory cytokine IL-10 from CD4+ CD25− T cells was more potently suppressed in the elderly people than in the young ( 93).

Age-Associated Changes in CD8+ T Cells

Age-associated alterations in CD8+ T cells have been extensively studied ( 2, 94). These include impaired cellular functions like cytotoxicity as well as changes in the subsets of naive and memory CD8+ T cells. Aged hosts have a reduced ability to combat viral infections ( 95–97), which correlate with impaired cytotoxicity ( 98, 99) as well as impaired proliferation and IL-2 production by virus-specific memory CD8+ T cells ( 100, 101). With aging, the frequency of naive CD8+ T cell decreases, whereas the frequency of memory CD8+ T cells increases ( 102–104). In addition, oligoclonally expanded populations of CD8+ T cells appear in aged humans and mice ( 102, 103, 105), suggesting that the expansion of memory CD8+ T cells could be secondary to repeated exposures to microbial antigens over a lifetime. This notion is supported by the findings that expanded memory CD8+ T cells are typically CD28− (molecule downregulated on antigen-experienced cells), CCR7−, and CD57+ (replication senescence marker) with decreased length of the telomere, which becomes shortened with each cell replication ( 106, 107). Furthermore, several studies reported an association between the infectious status of cytomegalovirus, which establishes life-long latent infection, and the increased prevalence of CD8+ T-cell oligoclonal expansion in elderly humans ( 62, 108–110). These observations suggest the potential role for chronic antigenic stimulations such as cytomegalovirus infection in expanding memory CD8+ T cells with aging ( 105, 111, 112). However, this may not be the only mechanism for such a phenomenon with aging. It is possible that the expansion of memory CD8+ T cells, including oligoclonally expanded cells, may occur independently of chronic antigenic stimulation via the alterations in IL-15- and/or IL-7-mediated CD8+ T-cell maintenance. This notion is supported by a study demonstrating the development of CD8+ T-cell clonal expansion in aged mice lacking a major histocompatibility complex class I molecule as well as in aged mice repeatedly injected with adjuvant alone, which stimulated many CD8+ T-cell clones nonspecifically ( 113). Of interest, my lab reported that human naive and central memory CD8+ T cells expressed high levels of IL-7Rα, whereas human EM CD8+ T cells (CCR7− CD45RA+/−) had two different subsets of cells expressing IL-7Rα high and IL-7Rα low with distinct characteristics ( 50). The expression of the IL7Rα gene was differentially regulated in the two groups as determined by DNA methylation, an important gene regulatory mechanism that is inherited from mother to daughter cells in the IL-7Rα gene promoter ( 114). The elderly people had an expansion of IL-7Rα low EM CD8+ T cells compared with the young. IL-7Rα low EM CD8+ T cells were highly antigen-experienced cells with limited TCR repertoire and increased expression of the replication senescent marker CD57. These cells had impaired survival and replication in response to IL-7 and TCR triggering, respectively. However, IL-15 induced substantial proliferation of IL-7Rα low cells in the presence and absence of TCR triggering, which supports the potential role for homeostatic cytokines such as IL-15 in expanding memory CD8+ T cells with aging ( 115). Although it is yet to be determined how the age-associated expansion of memory CD8+ T cells exactly affects the host immunity, such phenomenon could be harmful to hosts in that it may impair the ability of CD8 + T cells to properly develop immune responses to newly encountered microorganisms such as emerging strains of influenza virus by occupying “immunological space” ( 2, 12, 116–118).


Santrauka

  1. Cell-mediated immunity (CMI) is an immune response that does not involve antibodies but rather involves the activation of macrophages and NK-cells, the production of antigen-specific cytotoxic T-lymphocytes, and the release of various cytokines in response to an antigen.
  2. Cell-mediated immunity is directed primarily microbes that survive in phagocytes and microbes that infect non-phagocytic cells. It is most effective in destroying virus-infected cells, intracellular bacteria, and cancers.
  3. In a manner similar to B-lymphocytes, T-lymphocytes are able to randomly cut out and splice together different combinations of genes along their chromosomes through a process called gene translocation. This is known as combinatorial diversity and results in each T-lymphocyte generating a unique T-cell receptor (TCR).
  4. During gene translocation, specialized enzymes in the T-lymphocyte cause splicing inaccuracies wherein additional nucleotides are added or deleted at the various gene junctions. This change in the nucleotide base sequence generates even greater diversity in the shape of the TCR. This is called junctional diversity.
  5. As a result of combinatorial diversity and junctional diversity, each T-lymphocyte is able to produce a unique shaped T-cell receptor (TCR) capable of reacting with complementary-shaped peptide bound to a MHC molecule.
  6. As a result of T-lymphocytes recognizing epitopes of protein antigens during cell-mediated immunity, numerous circulating T8-memory cells and T4-memory cells) develop which possess anamnestic response or memory.
  7. A subsequent exposure to that same antigen results in a more rapid and longer production of cytotoxic T-lymphocytes (CTLs), and a more rapid and longer production of T4-effector lymphocytes.
  8. When an antigen encounters the immune system, epitopes from protein antigens bound to MHC-I or MHC-II molecules eventually will react with a naive T4- and T8-lymphocyte with TCRs and CD4 or CD8 molecules on its surface that more or less fit and this activates that T-lymphocyte. This process is known as clonal selection.
  9. Cytokines produced by effector T4-helper lymphocytes enable the now activated T4- and T8-lymphocyte to rapidly proliferate to produce large clones of thousands of identical T4- and T8-lymphocytes. This is referred to as clonal expansion.