Informacija

Ar gali daugintis mitochondrijos su „išeikvota“ mtDNR?

Ar gali daugintis mitochondrijos su „išeikvota“ mtDNR?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Fonas

Yra populiari antibiotikų grupė, žinoma kaip fluorokvinolonai, sutrumpintai FQ. Jie yra chinolonai abx, kurių 6 padėtyje yra pridėtas fluoro atomas, siekiant padidinti ląstelių pralaidumą. Populiarios šių vaistų rūšys yra ciprofloksacinas, levofloksacinas, norfloksacinas ir daugelis kitų. Jie taip pat vadinami prekiniais pavadinimais Cipro, Levaquin ir tt Jie turi gerai žinomą šalutinį poveikį, sukeliantį sumaištį organizmo mitochondrijoms daugeliu būdų.

Šiame stulbinančiame paveikslėlyje parodytas in vitro rezultatas, kai buvo sušvirkštas a kliniškai reikšmingas ciprofloksacino dozę žmogaus audinys 24 valandas (1). Tyrime pažymima, kad „trumpos, patinusios, suskaidytos mitochondrijos (mažesnis kraštinių santykis) su labai sumažintu išsišakojimu (mažesnis formos faktorius)“

Kadangi fluoro atomas leidžia giliai prasiskverbti į audinius, FQ gali kirsti dvigubą mitochondrijų membraną, o kadangi FQ yra skirti nukreipti kai kurių bakterijų „dvigubos spiralės“ DNR, jie taip pat gali nukreipti tą pačią dvigubos spiralės DNR struktūrą mitochondrijose. Bakterijose FQ jungiasi su DNR giraze, sukeldami DNR pertraukas, kurios yra mirtinos (2) bakterijoms.

Klausimas

Molecular Pharmacology (3) paskelbtas tyrimas rodo, kad Cipro „išeikvoja“ mtDNR:

Ciprofloksacinu apdorotų ląstelių mtDNR analizė parodė, kad yra specifinių, dvigrandžių DNR pertraukų. Šie rezultatai rodo, kad ciprofloksacinas gali sukelti citotoksiškumą, trukdydamas mitochondrijų topoizomerazės II aktyvumui, todėl prarandama mtDNR.

Viso šio tyrimo teksto, kiek galiu pasakyti, nėra. Galiu rasti mokslinės literatūros apie mtDNR išeikvojimą (4), bet ką tai reiškia ilgalaikei mitochondrijų / ląstelės sveikatai?

  1. Ar gali mitochondrijos su „išsekusia“ mtDNR daugintis, perkeldamos žalą dėl DNR lūžių? O gal mitochondrijos ir ląstelė pasmerkti?
  2. Ar yra literatūros, kurioje teigiama, kad oksidacinio streso pažeistos mitochondrijos gali atsigauti (pirmas vaizdas), ar jos taip pat pasmerktos?

Nuorodos

  1. Baktericidiniai antibiotikai sukelia mitochondrijų disfunkciją ir oksidacinę žalą žinduolių ląstelėse

  2. Fluorochinolonai: veikimo ir atsparumo mechanizmai

  3. Uždelstas citotoksiškumas ir mitochondrijų DNR skilimas ciprofloksacinu gydomose žinduolių ląstelėse

  4. Mitochondrijų DNR metabolizmą nukreipiantys vaistai


Ar gali daugintis mitochondrijos su „išeikvota“ mtDNR?

Jei išeikvota, reiškia sumažėjusį mtDNR kopijų skaičių, tada taip, tol, kol dar liko keletas kopijų, jas galima atkartoti.

Mitochondrijų genomas asinchroniškai replikuojamas iš branduolinio genomo [Bogenhagen, 1977] per tam tikrą procesą (apžvalga [Holt, 2012]) ir yra keliomis kopijomis. Šios kopijos gali būti skirtingos dėl mutacijos.

Mitochondrijos „nedauginasi“ sveiku protu, nes jos nevyksta mitozės, bet turi dalijimosi ir susiliejimo mechanizmą (apžvalga [van der Bliek, 2013]). Dalijimosi produktai gauna pusę mtDNR kopijų atsitiktinai, kai atsiskiria dvi mitochondrijos.

Mitochondrijos su išeikvota mtDNR gali (ir, atsižvelgiant į jūsų vaizdą), dalijasi.

perduoti žalą dėl DNR lūžių?

Yra mitochondrijų genomo DNR atkūrimo mechanizmai. Šiuo atveju pasirenkamas dvigubos grandinės pertraukos atkūrimo mechanizmas yra mikrohomologijos tarpininkaujantis galų sujungimas (MMEJ) [Tadi, 2016], kuris bando sulygiuoti DSB galus naudojant 5–25 bp homologinę seką. Dėl to dažniausiai ištrinama dalis medžiagos, esančios netoli pertraukos.

Gauta mutacija išsaugoma ir perduodama replikuojant šį konkretų mtDNR egzempliorių. Nuo šiol mitochondrijose bus mutavusios ir nemutuotos mtDNR mišinys.

O gal mitochondrijos ir ląstelė pasmerkti?

Galima sakyti, kad tam tikra mitochondrija yra „pasmerkta“, jei nėra [gyvybingos] mtDNR kopijos; jei jis negali išlaikyti tinkamo vidinės membranos potencialo, jis bandys susilieti su kitomis veikiančiomis mitochondrijomis arba bus pašalintas per autofagiją / mitofagiją.

Pati ląstelė gali būti „pasmerkta“, jei nebeliks pakankamai mitochondrijų energetiniams poreikiams patenkinti. (arba dėl mitochondrijų sukeltos aptozės). Kai kurie žmogaus ląstelių tipai turi padidėjusį jautrumą flurochinolonams (tenocitams, chondrocitams, osteocitams) ir padidina ląstelių mirtį, tačiau kiti tipai tokio elgesio nepasireiškė. [Barnhill, 2012] Šio jautrumo / pasipriešinimo priežastis nėra išaiškinta.