Informacija

Tc ir Th1 sąveika ir virusinis imuninis atsakas

Tc ir Th1 sąveika ir virusinis imuninis atsakas


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Tc yra T ląstelė, kuri gali suteikti T žudikų ląstelių ir T pagalbinių ląstelių. T pagalbinės ląstelės (Th1) mato patogeną, kurį pristato antigeną pristatančios ląstelės (dendritinės ląstelės ir makrofagai). Tada jie išskiria antigenus, kad nužudytų patogeną. Jei yra atminties iš ankstesnės sąveikos, ją bus lengviau apsaugoti. Tačiau kadangi kai kurie virusai dauginasi greitai (ypač RNR), ši atminties nauda dažnai prarandama, kaip ir A ir B tipo gripo virusų atveju. Tačiau aš nesu tikras, kaip paaiškinti šią imunologiją su virusais.

Kaip galite geriau paaiškinti šią bendrą viruso sąveiką imuniniame atsake?

Turiu omenyje šias nuotraukas:

ir


PlaysDice atsakymas:

Antigeną pateikiančios ląstelės migruoja iš odos / gleivinės į antrinius limfoidinius organus, tokius kaip limfmazgiai / blužnis / GALT, ir skatina T ląstelių aktyvaciją ir brendimą. T pagalbinės ląstelės su CD8 ir MHCII kompleksu atpažįsta virusą ir jį nužudo.

Manau, kad štai kas vyksta, pavyzdžiui, ŽIV infekcijos atveju:

kur

  • dendritinės ląstelės (ADCC) ŽIV infekuoto CD4+ pristatymas MHCII ir T pagalbinei ląstelei
  • T pagalbinė ląstelė aktyvuoja citokinų išsiskyrimą
  • Natūralios žudikų ląstelės ateina ir lizuoja ŽIV užkrėstus CD4+ T limfocitus

Mikrobiologijos ribos

Redaktorių ir recenzentų sąsajos yra naujausios jų „Loop“ tyrimų profiliuose ir gali neatspindėti jų padėties peržiūros metu.


  • Atsisiųsti straipsnį
    • Atsisiųskite PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Papildomas
      Medžiaga
    • PabaigaPastaba
    • Nuorodų vadybininkas
    • Paprastas TEKSTO failas
    • BibTex


    PASIDALINTI

    In vivo antivirusinis šeimininko atsakas į SARS-CoV-2 pagal viruso kiekį, lytį ir amžių

    Nepaisant ribotos genomo įvairovės, SARS-CoV-2 įvairiose pacientų populiacijose pasireiškė daug įvairių klinikinių apraiškų. Šių šeimininkų skirtumų mechanizmai vis dar neaiškūs. Čia mes ištyrėme šeimininko atsako geno ekspresiją pagal infekcijos būseną, viruso kiekį, amžių ir lytį tarp 430 asmenų, turinčių PGR patvirtintą SARS-CoV-2 ir 54 neigiamus kontrolinius, nosiaryklės tepinėlių RNR sekos profilius. SARS-CoV-2 sukėlė stiprų antivirusinį atsaką, padidindamas antivirusinių veiksnių, tokių kaip OAS1-3 ir IFIT1-3ir Th1 chemokinai CXCL9/10/11, taip pat ribosomų baltymų transkripcijos sumažėjimas. SARS-CoV-2 kultūra žmogaus kvėpavimo takų epitelio kultūrose atkartojo in vivo antivirusinis šeimininko atsakas. Pacientų suderinti išilginiai mėginiai (vidutinis praėjęs laikas = 6,3 dienos) parodė, kad sumažėjo interferono sukelta transkripcija, atsistato ribosomų baltymų transkripcija ir prasidėjo žaizdų gijimas bei humoralinis imuninis atsakas. Į interferoną reaguojančių genų ekspresija, įskaitant ACE2, padidėjo priklausomai nuo viruso krūvio, o B ląstelėms specifinių baltymų ir neutrofilų chemokinų transkriptai buvo padidėję pacientams, kurių viruso kiekis buvo mažesnis. Vyresnio amžiaus žmonėms buvo sumažinta Th1 chemokinų ekspresija CXCL9/10/11 ir jų giminingus receptorius, CXCR3, taip pat CD8A ir granzimas B, o tai rodo citotoksinių T ląstelių ir natūralių žudikų (NK) ląstelių prekybos ir (arba) funkcijos trūkumus. Palyginti su moterimis, vyrams sumažėjo specifinių B ir NK ląstelių nuorašai ir padidėjo NF-κB signalizacijos inhibitorių skaičius, galbūt netinkamai slopindamas antivirusinį atsaką. Visi mūsų duomenys rodo, kad šeimininko atsakas į SARS-CoV-2 priklauso nuo viruso kiekio ir infekcijos laiko eigos, o dėl amžiaus ir lyties pastebimi skirtumai, kurie gali turėti įtakos ligos sunkumui.


    Įgimto imuninio atsako vystymosi biologija: poveikis naujagimių ir kūdikių vakcinų vystymuisi

    Mechanizmų, kuriais žmogaus modelio atpažinimo receptoriai (PRR) aptinka pavojaus signalus, molekulinis apibūdinimas labai išplėtė mūsų supratimą apie įgimtą imuninę sistemą. PRR apima į Toll panašius receptorius, į nukleotidų oligomerizacijos domeną panašius receptorius, į retinoinės rūgšties indukuojamus genus panašius receptorius ir C tipo lektino receptorius. Šių sistemų raidos vaisiaus, naujagimio ir kūdikio raidos apibūdinimas yra neišsamus, tačiau davė svarbių įžvalgų apie naujagimių jautrumą infekcijai. PRR aktyvinimas antigeną pristatančiose ląstelėse sustiprina kostimuliacinę funkciją, todėl PRR agonistai yra galimi vakcinos adjuvantai, kai kurie iš jų jau naudojami klinikoje. Taigi, PRR tyrimas taip pat atskleidė, kaip anksčiau paslaptingi imunomoduliatoriai gali tarpininkauti jų veiksmams, įskaitant vakcinos adjuvantą aliuminio hidroksidą, kuris aktyvuoja citozolinį baltymų kompleksą, žinomą kaip Nacht domenas, kuriame gausu leucino, ir pirino domeno turintis baltymo 3 uždegimas, sukeliantis uždegimą. interleukino-1β gamyba. Taigi PRR apibūdinimo pažanga informuoja ir plečia patobulintų adjuvantų dizainą. Šioje apžvalgoje apibendrinami naujausi pokyčiai įgimto imuniteto srityje, pabrėžiant vaisiaus, naujagimio ir kūdikio vystymosi raišką ir jos poveikį kuriant veiksmingesnes naujagimių ir kūdikių vakcinas.

    Reikia veiksmingų naujagimių ir kūdikių vakcinų

    Pasauliniu mastu nuo infekcijų kasmet miršta maždaug 2 milijonai jaunesnių nei 6 mėnesių amžiaus (Pasaulio sveikatos organizacija) (1). Dažni patogenai naujagimiams ir (arba) kūdikiams yra gramteigiamos bakterijos (pvz., B grupės streptokokas, Streptococcus pneumoniae), gramneigiamos bakterijos (pvz Escherichia coli ir Bacillus pertussis), herpes simplex virusas, respiracinis sincitinis virusas ir rotavirusas. Šis jautrumas pabrėžia nepatenkintą veiksmingų vakcinų naujagimiams ir kūdikiams poreikį ir funkcinius imunodeficitus, kuriuos reikia įveikti kuriant vakcinas, kurios tinkamai apsaugotų labai mažus vaikus. Kadangi gimdymas yra patikimiausias sveikatos priežiūros kontakto taškas visame pasaulyje, vakcinos, kurios yra aktyvios gimus, yra pagrindinė pasaulinė sveikatos būtinybė (2). Kuriant ir kuriant tokias vakcinas reikės suprasti įgimtų imuninių takų raidą, kurių aktyvinimas sustiprina adaptyvų imuninį atsaką.

    Skirtingi naujagimių įgimto imuniteto aspektai, keliantys iššūkių veiksmingai vakcinacijai ankstyvame amžiuje

    Vaisiaus imuninė sistema yra stipriai Th2 šališka, tikriausiai siekiant išvengti priešuždegiminių Th1 tipo aloimuninių atsakų į motinos audinius, kurie gali sukelti priešlaikinį gimdymą arba savaiminį abortą.

    Gimimas sukelia dramatišką aplinkos pokytį, dėl kurio naujagimių imuninė sistema kelia papildomų reikalavimų, tarpininkaujant perėjimui iš įprastai sterilaus intrauterinio skyriaus į svetimą antigeną (Ag) turtingą išorinę aplinką. Šis perėjimas apima pirmąją odos ir virškinimo trakto kolonizaciją. Priešingai nei žemas Th1 tipo citokinų kiekis [pvz., naviko nekrozės faktorius (TNF), interleukinas (IL)-12p70, interferonas (IFN)-γ], žmogaus naujagimio plazmoje yra daug Th2 tipo citokino IL-6 in vivo gimus ir per pirmąją gyvenimo savaitę (3). IL-6 sukelia ūminės fazės atsaką gimimo metu, kuris gali būti naudojamas apsaugoti nuo bakterinių infekcijų ir išvalyti mikrobų produktus ir (arba) modelio atpažinimo receptorių (PRR) agonistus (4).

    Skirtinga vaisiaus ir ankstyvo naujagimio imuninio atsako poliarizacija trukdo veiksmingai naujagimių imunizacijai, įskaitant sutrikusią antigeną pateikiančių ląstelių (APC) atsaką.pvz., sutrikusi IFNγ gamyba) daugeliui (bet ne visiems) dirgiklių, Th2 polinkis į imuninį atsaką, sutrikęs antikūnų (Ab) afiniteto brendimas (5) ir galimas slopinantis motinos Abs poveikis (6).

    Tarp naujagimių ir suaugusiųjų APC egzistuoja kiekybiniai ir kokybiniai skirtumai. Kokybiniai skirtumai yra akivaizdūs žmogaus monocituose gimdoje kaip įvertinta srauto citometrija, rodanti sumažėjusį pagrindinių histokompatibilumo komplekso (MHC) II klasės molekulių ekspresijos lygį (7). Keli mechanizmai buvo susiję su naujagimių APC pakreipimu į Th2 tipo atsakus, įskaitant a) placentos audinių transformuojančią augimo faktorių β, progesteroną ir prostaglandiną E2, kurie padidina Th2 citokinų gamybą (8) ir b) buvimą naujagimio kraujyje. santykinai didelės koncentracijos (∼ 300 nM) adenozino, imunosupresinio endogeninio purino metabolito (4,9). Atrodo, kad naujagimių citokinų gamybos modeliai yra svarbūs in vivo, nes po gimimo, per pirmąją gyvenimo savaitę, žmogaus naujagimio periferinio TNF kiekis serume išlieka žemas (palyginti su suaugusio žmogaus serumu), o IL-6, Th2 poliarizuojančio citokino, turinčio priešuždegiminių savybių, kiekis didėja.

    Keli tyrimai patvirtina, kad žmogaus naujagimių monocitai ir APC veikia neoptimaliai, kai jie buvo išbandyti in vitro kostimuliacinių reakcijų į daugumą dirgiklių atžvilgiu (10). Pelių naujagimių dendritinių ląstelių (DC) tyrimai parodė, kad Ag pateikimas padidėja ontogenizacijos metu, koreliuojant su padidėjusia kostimuliacinės molekulės ekspresija ir padidėjusia reakcija į baltymais konjuguotus, nuo T ląstelių priklausomus polisacharidų Ag (11). Tačiau C57BL/6 naujagimių pelėms (1–7 d.) buvo stipresnė LPS sukelta splenocitų uždegiminių citokinų gamyba, esant T ląstelėms. in vitro ir po intraperitoninės injekcijos in vivo, priskiriamas naujagimių kiekybiniam CD4 + ir CD8 + T ląstelių trūkumui (12). Taigi, atrodo, kad naujagimių uždegiminės reakcijos priklauso nuo rūšies [atsižvelgiant į tai, kad įgimti imuniniai genai yra hiperkintami tarp rūšių, įskaitant tarp žmonių ir pelių (13, 14)], eksperimentinis modelis (in vitro, palyginti su in vivo), ekstraląstelinė auginimo terpė [autologinė 100 % (tūrio/tūrio) adenozino turtinga naujagimių plazma/serumas (15) prieš mažos koncentracijos karščiu inaktyvuoto veršelio vaisiaus serumo, kuris naudojamas daugelyje tyrimų], ir tirtas tam tikras stimulas.

    Priešingai nei naujagimių APC, naujagimių CD4 + / CD25 aukšto T reguliavimo ląstelės (Treg) yra visiškai funkcionalios ir jų yra daug žmogaus vaisiaus limfoidiniuose audiniuose (16) ir naujagimio virkštelės kraujyje (17, 18). Naujagimių Treg ląstelės slopina ir T-atsakovo ląstelių proliferaciją, ir Th1-citokiną (pvz., IFN-γ) gamybą, kurią sukelia savarankiški Ag, siekiant apriboti adaptyvų imuninį atsaką. Treg tarpininkauja jų poveikiui tiek nuo ląstelių kontakto, tiek nuo kontakto nepriklausomų mechanizmų, įskaitant IL-10, CD39 ir CD73 (ektonukleotidazės) sukeltą ekstraląstelinio adenozino susidarymą ir adenozino A2A receptorių sukeltą ciklinio AMP koncentracijos padidėjimą taikinyje. T-atsakomosios ląstelės (19,20). Naujagimių autoimuninės sistemos slopinimas per Treg slopinimas turi aiškių pranašumų, nes naujagimiai pirmą kartą susiduria su svetimkūnių turtingu pasauliu, tačiau šis poveikis gali pakenkti naujagimių imunitetui infekcijai (21) ir naujagimių atsakui į vakciną (22, 23).

    Įgimtas imuninės sistemos aktyvinimas sustiprina adaptyvųjį imuninį atsaką

    PRR aktyvinimas ant APC, pvz., makrofagų ir DC, padidina Ag pateikiamą aktyvumą ir adaptyvų imuninį atsaką per tiesioginiai ir netiesioginiai mechanizmai (24). PRR signalizacijai įtakos turi kryžminiai signalai per įvairios PRR klasės, tirozino kinazės, tirozino fosfatazės, ubikvitinuojančios sistemos ir gliukokortikoidai, todėl skiriasi tarp skirtingų ląstelių tipų (25). Suaktyvinus DC efektyviai apdoroja ir pateikia Ag MHC kontekste, padidina Th1 poliarizacinių citokinų, tokių kaip IL-12p70, gamybą ir reguliuoja kostimuliacines molekules (pvz., CD40, CD80, CD86) ir chemokino receptoriai, tarpininkaujantys ląstelių migracijai iš audinių į drenuojančius limfmazgius. Patekę į limfmazgius, DC sąveikauja su naiviomis T ir B ląstelėmis, sukeldamos jų diferenciaciją į efektorines ląsteles, taip sukeldamos įgytą imuninį atsaką.

    Be tiesioginio poveikio APC, PRR agonistai taip pat sustiprina perėjimą nuo įgimto prie adaptyvaus imuninio atsako. per netiesioginiai mechanizmai. Pavyzdžiui, į Toll-like receptorių (TLR) tarpininkaujama nuolatinės srovės aktyvacija sukelia IL-6, dėl kurio T-reaguojančios ląstelės tampa atsparios slopinimui slopinančiu Treg (26). Iš audinių gaunami signalai taip pat gali turėti įtakos APC ir valdyti sukuriamos efektoriaus klasės tipą (27). TLR sukeltas DC aktyvinimas pagerina limfmazgių funkciją per suaktyvina nuolatinės srovės migraciją į limfmazgius, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ekspresiją, didina didelį endotelio venulių proliferaciją, remodeliuoja pirmines pašarų arterioles ir didina mazgų kraujotaką bei retų Ag specifinių limfocitų prisitraukimą (28, 29).

    Įspūdinga pažanga apibrėžiant galimus PRR vaidmenis suteikė galimybę geriau suprasti įgimto imuninio atsako vystymąsi po gimimo, o tai gali turėti įtakos vakcinos kūrimo optimizavimui. Vėliau apžvelgsime dabartinę žinių apie pagrindinių PRR raidos raišką būklę, pabrėždami tiek naujausią pažangą, tiek mūsų žinių spragas.

    PRR raida

    Atsakas į mikrobų infekciją pradedamas per įgimtą imuninę sistemą, kuri pasižymi įvairiomis PRR, pasirengusiomis aktyvuotis tarpląstelinėse ir tarpląstelinėse vietose (1 pav.).

    Vakcinos adjuvantų sukeltos įgimtos imuninės sistemos aktyvacijos mechanizmai. TLR agonistai, rasti keliose naujagimių vakcinose (1 lentelė), suaktyvina arba su ląstelėmis susijusius, arba tarpląstelinius TLR arba NOD. Tada šie PRR sąveikauja su specifinėmis adapterio molekulėmis, kurių kulminacija yra NF-κB arba IRF aktyvacija. Virusiniai produktai (dsRNR arba ssRNR) taip pat gali suaktyvinti endosominius TLR kartu su RLR (pvz., RIG-I), kurie sukelia I tipo IFN gamybą. Vakcinos adjuvantas Alum aktyvuoja citozolinį NALP3 / uždegimą, todėl proIL-1β suskaidomas į bioaktyvų IL-1β.

    Į rinkliavą panašūs receptoriai.

    TLR yra I tipo transmembraniniai baltymai, turintys ekstraląstelinį amino galą ir tarpląstelinį karboksi galą. Juos sudaro įvairūs domenai, įskaitant tarpląstelinį leucino turtingą pakartojimą (LRR) su vienu ar dviem cisteino turtingais regionais ir intracelulinio rinkliavos / IL-1 receptoriaus (TIR) ​​domenu, pavadintu pagal jo homologiją su IL-1 receptoriumi. Žmonės išreiškia 10 TLR: a) paviršiuje išreikšti TLR yra TLR2 (bakteriniai lipopeptidai), TLR4 (lipopolisacharidas) ir TLR5 (flagellinas) b) endosominiai TLR apima TLR7 ir 8 [vienos grandinės RNR (30,31)] ir TLR9 (nemetilintas CpG). DNR). TLR įsijungimas suaktyvina tarpląstelines signalizacijos kaskadas per nuo mieloidinio diferenciacijos faktoriaus 88 (MyD88) priklausomi ir nuo MyD88 nepriklausomi keliai (32), įskaitant su IL-1 receptoriais susijusį kinazės-4 (IRAK-4) įdarbinimą, kuris baigiasi NF-κB aktyvacija ir priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF, ekspresija , IL-6 ir pro-IL1β [atkreipkite dėmesį, kad norint subręsti IL-1β, reikalingas Nacht domeno daug leucino pasikartojimo ir pirino domeno (PYD) turinčio baltymo 3 (NALP3) uždegiminio (INFL) veikimo]. TLR stimuliacija taip pat gali paskatinti keletą kitų intracelulinių signalų perdavimo būdų, tokių kaip Jun N-galo kinazės, mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės (33, 34), interferono reguliavimo faktoriaus (IRF) ir su FAS susijusio mirties domeno. apoptozės kelias (32).

    TLR kelio svarba šeimininko gynybai naujagimiams ir kūdikiams akivaizdi klinikinėse TLR kelio defektų pasekmėse. Signalizacijos molekulių defektai pasroviui nuo TLR, įskaitant IRAK4 ir MyD88 trūkumą, vaikystėje sukelia selektyvų jautrumą piogeninėms infekcijoms (dažnai streptokokinėms ir stafilokokinėms), o vėliau pagerėja (35–37).

    Visalaikių žmogaus naujagimių virkštelės kraujo monocitai išreiškia įprastą TLR kiekį, tačiau veikiant TLR skatinamai stimuliacijai visame virkštelės kraujyje (t.y., 100 % tūrio/tūrio autologinė, adenozino turtinga plazma), 1–7 TLR agonistai rodo 1–3 logaritmį TNF-α gamybos pablogėjimą, palyginti su suaugusiųjų periferinio kraujo monocitais (15). Vienas iš mechanizmų, lemiančių šį sutrikimą, yra tai, kad gimdymo procesą lydinčios hipoksijos ir streso metu padidėja adenozino, endogeninio imunosupresinio purino metabolito, koncentracija plazmoje. Adenozinas gali veikti per A3 adenozino receptoriai naujagimių mononuklearinėse ląstelėse, kad sukeltų cAMP, pagrindinio antrojo pasiuntinio, slopinančio TLR sukeltą Th1 poliarizacinių citokinų gamybą, gamybą (4, 9). Kiti tyrimai parodė, kad LPS sukeltas naujagimių mononuklearinių ląstelių atsakas susilpnėja gimus dėl sumažėjusios TLR adapterio molekulės MyD88 ekspresijos (38) ir dėl nukleozomų remodeliavimosi IL-12 promotoriuje (39). Taip pat aprašyta sutrikusi TLR agonistų sukelta I tipo IFN gamyba iš žmogaus naujagimių plazmocitoidinių DC (pDC) ir naujagimių monocitų kilmės DC (moDC) (40, 41).

    Priešingai nei 1–7 TLR agonistai, TLR8 agonistai, įskaitant TLR7/8 agonistus, gali sukelti stiprų imuninį atsaką žmogaus naujagimio APC, panašius į sveikų suaugusiųjų kontrolinius (42). Žmogaus naujagimių virkštelės kraujo kilmės monocitų ir APC, įskaitant mieloidines dendritines ląsteles ir moDC, poveikis TLR8 agonistams sukelia tvirtą (t.y.p38 MAP kinazės fosforilinimas, NF-κB aktyvinimas, priešuždegiminė citokinų gamyba (TNF, IL-12) ir kostimuliacinių molekulių reguliavimas (pvz., CD40).

    Retinoinės rūgšties indukuojami į genus panašūs receptoriai.

    Kai kurių virusų infekcijos ciklo metu susidaro dvigrandė RNR, kurią ląstelės citozolyje gali aptikti retinoinės rūgšties indukuojami genų tipo receptoriai (RLR), tokie kaip retinoinės rūgšties indukuojamas genas I (RIG-I) ir su melanomos diferenciacija susijęs. 5 genas (MDA-5). Šiuos citoplazminius baltymus sudaro aminogalinės kaspazės įdarbinimo domenai (CARD) ir karboksigalo helikazės domenas (43, 44). RLR aktyvinimas sukelia CARD domeno sąveiką su CARD domeno turinčiu adapterio baltymu, IFN-β promotoriumi-stimuliatoriumi (IPS)-1 (taip pat žinomas kaip mitochondrijų antivirusinis signalinis baltymas, viruso sukeltas signalizacijos adapteris ir CARD adapteris, sukeliantis IFN-β). IRF3 ir NF-κB aktyvacijai. Mažai žinoma apie RLR raidos raišką gimus ir naujagimiui, kuri yra svarbi būsimų tyrimų sritis.

    Nukleotidų oligomerizacijos domeno tipo receptoriai.

    Nukleotidų oligomerizacijos domeno tipo receptoriai (NLR) aptinka bakterijų komponentus ir apima nukleotidus surišančio oligomerizacijos domeno (NOD) pošeimio narius ir NLR, susijusius su INFL. Žmonių NOD baltymai yra >20 citozolinių baltymų šeima. Struktūriškai juos sudaro: a) kintamasis N-galo efektorių surišantis domenas, paprastai susidedantis iš PYD arba CARD, galinčio reguliuoti homotipinį ir heterotipinį surišimą b) centre esančio NOD domeno ir c) C-galo ligando atpažinimo. domenas, kurį gali sudaryti LRR. Kaip ir RLR atveju, mažai žinoma apie NOD raidą gimus ir naujagimiui.

    INFL yra citozolinis daugiakomponentis baltymų kompleksas, įskaitant kaspazę-1, kuris aktyvuodamas suskaido pro-IL-1β į stiprų priešuždegiminį citokiną IL-1β.IL-1β vaidina pagrindinį vaidmenį gimdymo pradžioje, ypač intrauterinės infekcijos / uždegimo kontekste. Neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad: a) kaspazės-1 koncentracija vaisiaus vandenyse didėja priklausomai nuo nėštumo amžiaus b) moterų, kurioms spontaniškai gimdė, vidutinė kaspazės-1 koncentracija vaisiaus vandenyse buvo didesnė nei moterų be gimdymo, o tai rodo, kad INFL gali būti aktyvuota savaiminio gimdymo metu ir c) didesnis kaspazės-1 kiekis buvo susijęs su infekcija / uždegimu (45). Žmogaus naujagimių monocitai, ypač neišnešiotų naujagimių, rodo, kad LPS (45a) ir lipotechoinės rūgšties (45b) IL1-β gamyba yra sutrikusi. „Pubmed“ paieška nedavė jokių publikacijų, susijusių su INFL funkcija gimimo metu.

    C tipo lektino receptoriai.

    C tipo lektino receptoriai (CLR) gali būti gaminami kaip išskiriami tirpūs baltymai, įskaitant manozę surišantį lektiną (MBL), plaučių paviršinio aktyvumo baltymą A arba kaip transmembraninius baltymus, tokius kaip selektinai, manozės receptoriai ir DC specifinis ICAM-3 sugriebiamasis nonintregrinas. (DC-SIGN). MBL yra ūminės fazės plazmos baltymas, kurio ekspresija kepenyse yra sureguliuota uždegimo metu. MBL atpažįsta įvairius angliavandenių modelius, esančius ant infekcinių mikroorganizmų, įskaitant bakterijas (pvz., Staphylococcus aureus), grybai (pvz., Saccharomyces cerevisiae), ir virusai (pvz., ŽIV) ir pakitusių glikoproteinų (pvz., nenormalus vėžio ląstelių glikozilinimas). MBL prisijungimas prie angliavandenių taikinių suaktyvina su MBL susijusią serino proteazę, skaido komplemento baltymus ir skatina opsonizacijos / membranos atakos komplekso susidarymą (46). MBL taip pat gali veikti tiesiogiai kaip opsoninas, jungdamasis prie receptorių, kurie skatina fagocitozę (46) ir gali moduliuoti citokinų gamybą. in vitro ir in vivo (47), todėl vaidina svarbų vaidmenį sergant naujagimių infekcija. Tiek neišnešiotų, tiek išnešiotų naujagimių MBL koncentracija plazmoje yra mažesnė nei suaugusiųjų (48), tačiau nuolat didėja pirmosiomis gyvenimo savaitėmis, galbūt dėl ​​to, kad naujagimių citokinų atsakas į IL-6 yra pakreiptas, o tai sukelia ūminės fazės atsakas (3,4). MBL trūkumas yra susijęs su padidėjusia bakterinio sepsio rizika (49).

    Atsižvelgiant į įgimtą vakcinos atsakų imuninį moduliavimą, MBL trūkumas padidina pelių Ag specifinę IgG gamybą po imunizacijos su stabligės toksoidu konjuguota B grupe Streptokokas vien polisacharidinė vakcina arba stabligės toksoidas (50). Šie duomenys rodo, kad tam tikromis aplinkybėmis MBL gali slopinti Ab gamybą. Tolesnis MBL kelio apibūdinimas gali padėti sukurti vakcinas, kurios sumažina tokį slopinamąjį MBL poveikį.

    Antimikrobinių baltymų ir peptidų vystymosi ekspresija.

    Leukocitų ir epitelio ląstelių ekspresuojamos APP yra senovės įgimtos imuninės gynybos komponentai, geriausiai žinomi dėl savo gebėjimo naikinti mikroorganizmus ir neutralizuoti jų paviršiaus komponentus. Tačiau kai kurios APP taip pat demonstruoja aktyvumą moduliuodamos adaptyvųjį imuninį atsaką. Pavyzdžiui, neseniai buvo įrodyta, kad baktericidinis / pralaidumą didinantis baltymas (BPI), neutrofilų kilmės pirminis granulių baltymas, turintis endotoksinų surišimo aktyvumą, pagerina APC funkciją (50a). Naujagimiams trūksta BPI ekspresijos, todėl padidėja tikimybė, kad tai taip pat gali pakenkti natūraliai išsiskirtų gramneigiamų bakterijų LPS išorinės membranos dėmių patekimui į APC. Defenzino peptidai gali sustiprinti antivirusinių IFN, kurie yra svarbūs Th1 poliarizacijai ir kryžminiam pateikimui, gamybą (51). Katelicidino peptidai, randami antrinėse neutrofilų granulėse, sustiprina adaptyvų imuninį atsaką in vivo. Iš tiesų, žmogaus naujagimių kraujo plazmoje daugelio APP ekspresija brendama nuo amžiaus, todėl tiek, kiek šios molekulės prisideda prie adaptyvaus imuninio atsako moduliavimo, jų ekspresijos trūkumai gali prisidėti prie adaptacinių reakcijų sutrikimo.

    Neseniai pasiekta pažanga apibrėžiant PRR ir APP, susijusius su įgimto imuninio atsako suaktyvėjimu ir taip modifikuojant adaptyvųjį imunitetą, suteikia naujų galimybių suprasti tą adjuvantų funkciją šiuo metu vartojamose vakcinose, kaip nurodyta toliau.

    Įgimto imuniteto suaktyvinimas šiuo metu patvirtintomis naujagimių ir kūdikių vakcinomis

    Vis labiau pripažįstama, kad svarbus vakcinos veiksmingumą lemiantis veiksnys yra tam tikros vakcinos gebėjimas suaktyvinti įgimtą imuninę sistemą, kad būtų sustiprinta APC funkcija ir Th1 poliarizacinis adaptyvus atsakas (52). Šiuo metu dvi vakcinos, kurios reguliariai skiepijamos žmonėms gimus, yra Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcina ir hepatito B (HepB) vakcina (1 lentelė). BCG gali sukelti stiprų Th1 tipo imuninį atsaką žmogaus naujagimių ląstelėse in vitro (53) ir in vivo (54), kurį iš dalies lemia jo gebėjimas suaktyvinti kelis APC išreikštus TLR (55). BCG vakcina rodo, kad tam tikromis sąlygomis žmogaus naujagimio imuninė sistema gali sukurti apsauginį Th1 tipo atsaką (56), tačiau pagrindiniai jos veiksmingumo gimimo metu mechanizmai nėra visiškai suprantami. Neseniai atliktas darbas parodė, kad labai tikėtina, kad daugelio PRR aktyvinimas BCG vaidina svarbų vaidmenį jo veiksmingumui. BCG vakcina yra gyva bakterija ir gali aktyvuoti TLR2 (57,58) ir TLR4 (57,58) dėl savo ląstelės sienelės, kurią sudaro peptidoglikanas, arabinogalaktanas ir mikolio rūgštys (59), o TLR9 per CpG- turtinga DNR (60). Visai neseniai buvo iškelta galimybė, kad BCG taip pat dalyvauja TLR8, remiantis TLR8 polimorfizmų sąsajomis su jautrumu plaučių tuberkuliozei, padidėjusiu jautrumu vyrams (TLR8 yra užkoduotas X chromosomoje) ir BCG gebėjimu sukelti makrofagų TLR8 ekspresiją. (61).

    Hepatito B virusas (HBV) yra pasaulinė grėsmė visuomenės sveikatai, kuria chroniškai užsikrėtė daugiau nei 350 milijonų žmonių visame pasaulyje (62). HepB vakcina sudaryta iš į virusą panašios dalelės, turinčios viruso apvalkalo baltymo hepatito B paviršiaus Ag (HBsAg), pagamintos naudojant rekombinantinės DNR technologiją. HepB vakcina yra sudaryta iš aliuminio turinčio ajuvanto, tačiau ji vis dar nėra visiškai imunogeniška, nes ∼ 10% vakcinuotų populiacijų nesukelia imuninio atsako į HBsAg po imunizacijos (1 lentelė).

    Haemophilus influenzae b tipo (Hib) konjuguotos vakcinos iš pradžių skiriamos 6–8 savaičių amžiaus. Hib aktyvuoja transfekuotas HEK293 ląsteles priklausomai nuo TLR2 ir nuo TLR4, greičiausiai atspindėdamas bakterinių lipopeptidų (TLR2) ir lipopolisacharido (TLR4) ekspresiją (63, 64) (1 lentelė). Iš tiesų, išorinės membranos baltymų kompleksas (OMPC), randamas Hib-OMPC glikokonjugato vakcinoje, yra priklausomas nuo TLR2 ir MyD88, o nesant TLR2, Hib-OMPC vakcinos imunogeniškumas gerokai sumažėja (64).

    Be TLR sukeltų atsakų į vakciną (65), buvo pranešta apie RLR [RIG-I ir MDA-5 (66)] aktyvavimą laukinio tipo tymų virusui, o tai rodo, kad vakcinacijai naudojamos susilpnintos padermės taip pat gali paveikti šį veiksnį. įgimtas imuninis kelias (1 lentelė).

    Iki šiol JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino ribotą skaičių žmonėms skirtų vakcinų adjuvantų, tarp kurių pagrindinis yra aliuminio hidroksidas, aliuminio fosfatas (paprastai vadinamas „alumu“). Alūnas yra plačiai naudojamas adjuvantas, esantis žmonių ir gyvūnų vakcinose visame pasaulyje (HepB, DTaP, Hib, PCV7 ir HepA 1 lentelė) ir yra žinomas dėl savo gebėjimo sukelti apsauginį Th2 tipo atsaką. Neseniai buvo įrodyta, kad Alum adjuvanto aktyvumo raktas yra jo gebėjimas aktyvuoti NALP3/INFL (67,68) (1 pav.). Šios išvados buvo pagrįstos pastebėjimais, kad IL-1β ir IL-18 gamina makrofagai, reaguodami į Alumą. in vitro reikalingas nepažeistas INFL signalizavimas. Be to, pelėms, kurioms trūksta NALP3, su apoptoze susijusių dėmių tipo baltymo, turinčio CARD arba kaspazės-1, nepavyko sukurti reikšmingo Ab atsako į Ag, vartojamą kartu su alum, o atsakas į pilną Freundo adjuvantą liko nepakitęs. Šie duomenys pabrėžia lemiamą NALP3 / INFL vaidmenį Alum pagalbinėje veikloje.

    MF59 yra aliejaus vandenyje skvaleno emulsija, o tikslus jos adjuvanto poveikio mechanizmas vis dar iš esmės nežinomas (69). Naujausi tyrimai atskleidė, kad MF59 yra labai efektyvus adjuvantas dėl savo gebėjimo aktyvuoti ir palaikyti audiniuose gyvenančius DC (69a). Tyrimai, naudojant fluorescenciniu būdu pažymėtą MF59, švirkščiamą į raumenis, o vėliau stebimi po 2 dienų, parodė dalinę lokalizaciją drenuojamojo limfmazgio T ląstelių srityse (70). Taip pat buvo dokumentuota, kad MF59 sukelia didelį makrofagų antplūdį į pelių infekcijos vietą, o tai priklauso nuo 2 chemokino receptoriaus (71). Įdomu tai, kad aliejaus emulsija, kurioje nėra pilnas Freundo adjuvantas (neleidžiamas naudoti žmonėms dėl savo toksiškumo), sukelia optimalų IgG1 ir IgG2c priklausomai nuo NOD2 (72).

    Transliaciniai tyrimai siekiant pagerinti naujagimiams ir kūdikiams skirtus pagalbinius vaistus

    Atsižvelgiant į tai, kad naujagimiai ir maži kūdikiai yra jautrūs daugeliui bakterijų ir virusų patogenų, naujagimių imunizacija yra ypač svarbi, nes: a) gimimas yra tikėtinas naujagimio kontakto su sveikatos priežiūros paslaugų teikėjais taškas, b) ankstyva imunizacija yra susijusi su daug didesniu vakcinacijos aprėpties lygis nei paskiepytas vėlesniais laiko momentais (2,73), c) vakcinos, kurioms reikia kelių dozavimo režimų kūdikystėje, padidina išlaidas ir sumažina atitiktį, o d) strategijos, apimančios motinos imunizavimą, yra svarbios logistikos ir medicininės ir teisinės sistemos požiūriu. iššūkius. Todėl yra nepatenkintas medicininis poreikis sukurti vakcinas, kurios būtų veiksmingesnės labai ankstyvame amžiuje arba kurioms prireiktų mažiau dozių, kad būtų sukurtas ilgalaikis ir apsauginis imuninis atsakas.

    Neseniai buvo aprašytas naujas požiūris į naujagimių vakcinaciją, naudojant susilpnintą tarpląstelinės patogeninės bakterijos padermę. Listeria monocytogenes pristatyti Ag į APC citoplazmą (74). Vakcinuotos naujagimių pelės sukėlė stiprų CD8 + ir CD4 + T ląstelių atsaką ir buvo apsaugotos po laukinio tipo užkrėtimo. Pastebėtina, L. monocytogenes gali suaktyvinti keletą PRR, įskaitant kelis NOD (IPAF, NALP3) (75) ir gali sukelti RIG-I (76) ekspresiją, galbūt dėl ​​​​jo imunostimuliuojančių savybių. Todėl šis metodas galėtų įveikti esamas motinos imuninio atsako kliūtis, trukdančias naujagimių vakcinų atsakams (77). Ši gyva susilpninta vakcina atrodė saugi šiame pelių modelyje, nes nebuvo susieto mirtingumo ir bakterijų nebuvo išgauta iš imunizuotų naujagimių pelių blužnies ar kepenų praėjus 7 dienoms po vakcinacijos.

    Tarp TLR agonistų TLR7/8 agonistai yra ypač perspektyvūs kaip galimi adjuvantai, naudojami naujagimių ir kūdikių vakcinose, nes jie skatina stiprią Th1 poliarizacinių citokinų TNFα ir IL-12 gamybą iš naujagimių (ir suaugusiųjų) APC, kuri gerokai viršija sukeltus atsakus. TLR-2, TLR-4 arba TLR-7 agonistai (vien) (42,78). Todėl TLR7/8 agonistai gali tapti naujagimių vakcinų adjuvantais, nes jie gali suaktyvinti ir nuo TLR priklausomus, ir nepriklausomus kelius (NALP3/INFL), tarpininkaujant Th1 tipo atsakams iš APC (78). Be to, žmogaus Treg išreiškia TLR8 ir tarpininkauja Treg funkcijos pasikeitimui veikiant TLR8 agonistams (79) (2 pav.). Iš tiesų TLR7/8 agonistai, tokie kaip sintetiniai mažos molekulinės masės (<400 Da) antivirusiniai imidazochinolino junginiai imikvimodas ir resikvimodas (R848), jau daugelį metų buvo naudojami kaip imunomoduliatoriai nuo specifinių virusinių infekcijų. JAV FDA patvirtino imikvimodą, skirtą išorinių lytinių organų ir perianalinių karpų, sukeltų tam tikrų žmogaus papilomos viruso padermių, gydymui (80), taip pat jis gali veikti prieš molluscum contagiosum (mulluscipox virusą) (81–83). Vienas iš pagrindinių imikvimodo ląstelių taikinių yra pDC (IFN-α gaminančios ląstelės), kurios išreiškia didelius TLR7 kiekius, kurių įsitraukimas sukėlė IFN-α priklausomai nuo MyD88 (80, 84).

    TLR8 agonistai suaktyvina žmogaus APC ir apverčia žmogaus Treg funkciją. TLR8 agonistai, tokie kaip R848, ssRNR ir stabilizuota imuninę moduliuojanti RNR (SIMRA), stipriai aktyvuoja žmogaus APC per Nuo TLR8 priklausomi ir nuo TLR8 nepriklausomi mechanizmai, įskaitant NALP3 uždegimo aktyvavimą, sukeliantį IL-1β gamybą. Žmogaus naujagimių APC poveikis TLR8 agonistams sukelia tvirtą p38 MAP kinazės fosforilinimą ir gilų / ilgalaikį IkB-κ išnykimą, todėl stipriai indukuojamas apsauginis Th1 tipo imuninis atsakas, įskaitant IL-12 gamybą ir kostimuliacijos reguliavimą. molekulė CD40. TLR8 agonistai taip pat atšaukia slopinimą, kurį sukelia žmogaus Treg ląstelės, per tiek tiesiogiai veikia Treg, tiek skatina APC gamybą IL-6, citokino, dėl kurio Tresponder ląstelės tampa atsparios Treg sukeliamam slopinimui.

    R848 yra veiksmingas pelių HBsAg vakcinacijos adjuvantas, padidinantis humoralinį ir ląstelinį imuninį atsaką. R848, naudojamas kartu su TLR9 agonistais CpG ODN, dar labiau sustiprino imuninį atsaką ir pelėms buvo aptiktos ilgalaikės HBsAg specifinės T ląstelės, turinčios efektorinės atminties fenotipą (85). R848 arba vietinis imikvimodo, vartojamo su Leishmania Ag, vartojimas pelėms sukėlė apsauginį Th1 imuninį atsaką, palyginti su vien Leishmania Ag. Be to, s.c. vakcinacija taip pat sukėlė apsauginį imunitetą, o į raumenis - ne (86). Iš tiesų, TLR7/8 agonisto konjugacija su ŽIV Gag baltymu pagerino Th1 ir CD8 atsakų mastą suaugusiems. Rezus makakos (87). Kombinuotas TLR7/8 agonistas, palyginti su grynu TLR8 agonistu, taip pat gali sukelti didesnį Th1 atsaką ir IFNα gamybą iš pDC, kurie ekspresuoja TLR7, bet ne TLR8. IFNα yra pagrindinis citokinas vakcinos adjuvanto aplinkoje, skatinantis Th1 diferenciaciją (80, 88), citotoksinių T limfocitų indukciją, kryžminio pristatymo ir pirminių Ab atsakų stiprinimą bei nuolatinės srovės aktyvavimą (89). Neseniai buvo sukurti nauji TLR7 ir TLR8 agonistai, vadinami stabilizuota imunine moduliuojančia RNR (SIMRA) junginiais, ir jie turi skirtingas farmakodinamines charakteristikas (90). SIMRA junginiai pasižymi didesniu stabilumu žmogaus serume, palyginti su linijine RNR, kurią greitai skaido visur esančios RNazės. Be to, SIMRA junginiai gali suaktyvinti TLR7 arba TLR8 HEK293 ląstelėse be lipidų nešėjų.

    TLR9 agonistai taip pat yra kuriami biofarmaciniu būdu įvairioms indikacijoms, įskaitant kaip vakcinos adjuvantus nuo HBV, susiejant imunostimuliuojančią DNR seką su rekombinantiniu HBsAg. Ši vakcinos formulė, kuri šiuo metu baigė III fazės tyrimus, gali padėti paskatinti Th1 tipo atsaką ir sumažinti Th2 atsaką (91).

    Tyrimas su pelėmis parodė, kad nors atrodo, kad IPS-1 signalizacijos kelias yra svarbus pradiniam I tipo IFN atsakui, TLR7 / MyD88 kelias reikalingas apsauginiam imuniniam atsakui į A gripo infekciją sukelti. Inaktyvuota gripo viruso vakcina nesuteikė apsaugos nuo mirtino užkrėtimo gyvu gripo virusu pelėms, kurioms trūksta TLR7 ir MyD88. Taigi apsauginis adaptyvus imuninis atsakas į gyvas susilpnintas A gripo viruso padermes greičiausiai priklauso nuo TLR7-MyD88 kelio (92).


    Lėtinių ligų molekulinė biologija ir imuninė kontrolė Toxoplasma gondii infekcija

    Mikrobiologijos, imunologijos ir vėžio biologijos katedra ir Karterio imunologijos centras, Virdžinijos universiteto Medicinos mokykla, Šarlotsvilis, Virdžinija, JAV.

    Adresas susirašinėjimas: Sarah E. Ewald, Carterio imunologijos centras MR-6 3706, Virdžinijos universiteto medicinos mokykla, Charlottesville, Virdžinija 22908, JAV. Telefonas: 434.924.1925 El. paštas: [email protected]

    Raskite Zhao, X. straipsnius: JCI | PubMed | Google Scholar | />

    Mikrobiologijos, imunologijos ir vėžio biologijos katedra ir Karterio imunologijos centras, Virdžinijos universiteto Medicinos mokykla, Šarlotsvilis, Virdžinija, JAV.

    Adresas susirašinėjimas: Sarah E. Ewald, Carterio imunologijos centras MR-6 3706, Virdžinijos universiteto medicinos mokykla, Charlottesville, Virdžinija 22908, JAV. Telefonas: 434.924.1925 El. paštas: [email protected]

    Toxoplasma gondii yra neįtikėtinai sėkmingas parazitas, iš dalies dėl savo gebėjimo išlikti ląstelėse visą šeimininko gyvenimą. Pažymėtina, kad mažiausiai 350 šeimininkų rūšių T. gondii buvo aprašyti iki šiol, ir manoma, kad 30% pasaulio žmonių yra chroniškai užsikrėtę. Svarba T. gondii 1940 m., kai buvo gauti pirmieji pranešimai apie įgimtą toksoplazmozę. Tačiau AIDS krizė devintajame dešimtmetyje atskleidė lėtinių infekcijų paplitimą, nes pacientai vėl sirgo lėtine toksoplazmoze, o tai pabrėžė nepažeistos imuninės sistemos svarbą parazitų kontrolei. Per pastaruosius 40 metų buvo padaryta didžiulė pažanga siekiant suprasti biologiją T. gondii infekcija naudojant graužikų modelius, žmogaus ląstelių eksperimentines sistemas ir klinikinius duomenis. Tačiau mūsų supratimu vis dar yra didelių spragų T. gondii biologija, įskaitant genus, kontroliuojančius parazitų vystymąsi, ląstelėms būdingo imuniteto mechanizmus T. gondii smegenyse ir raumenyse bei ilgalaikį infekcijos poveikį šeimininko homeostazei. Būtinybę geriau suprasti lėtinių infekcijų biologiją pabrėžia pastaruoju metu išaugęs akių ligų, susijusių su atsirandančiais haplotipais. T. gondii ir mums trūksta veiksmingo gydymo lėtinei infekcijai sterilizuoti. Šioje apžvalgoje aptariami ląstelių tipai ir molekuliniai tarpininkai, tiek šeimininkai, tiek parazitai, kurie palengvina patvarumą T. gondii infekcija. Mes pabrėžiame lėtinės infekcijos pasekmes specifinei audinių patologijai ir nustatome atvirus klausimus šioje šeimininko srityje.Toksoplazma sąveikos.

    Toxoplasma gondii yra vienaląstelis privalomas tarpląstelinis pirmuonis parazitas, įsigytas valgant užterštą maistą. Kačių rūšys yra T. gondiiyra galutiniai šeimininkai, o tai reiškia, kad katės palengvina lytinę parazito rekombinaciją ir išskiria milijonus labai užkrečiamų, aplinkai stabilių oocistų (1). T. gondii yra unikalus savo neįtikėtinai plačiu tarpinių šeimininkų asortimentu, kuris apima žmones, gyvulius (avys ir kiaules ypač svarbios žmonėms perduodant), paukščius ir graužikus (2). Šie tarpiniai šeimininkai palaiko parazito nelytines tachizoito ir bradizoito audinių cistų formas. Moliuskai, kurie koncentruoja oocistas filtruodami užterštą vandenį, yra papildomas perdavimo žmonėms vektorius (3). Pavartojus bradizoito audinių cistų arba oocistų, T. gondii įsiveržia į savo šeimininko plonąją žarną (4, 5). Naujausi Laura Knoll laboratorijos darbai rodo, kad parazitas gali pajusti linolo rūgštį kačių žarnyne kaip kritinį signalą dėl šių rūšių seksualinės stadijos diferenciacijos (6).Perėjimas per katę parazitui suteikia didžiulę naudą genetinės įvairovės ir arealo išplėtimo požiūriu, o palengvinimas užsikrėtimas katėms yra pagrindinis spaudimas, skatinantis parazitų evoliuciją. Atsižvelgiant į plėšrūno ir grobio ciklo tarp graužikų ir kačių svarbą, graužikai gali būti ypač svarbus jų šeimininkas. T. gondii. Kaip bus aptarta, šią išvadą patvirtina pastebėjimai, kurie T. gondii išreiškia sudėtingą efektorių grupę, kuri kerta pelių imuninius signalus (7–9) ir kad užkrėsti graužikai praranda natūralų nepasitenkinimą kačių šlapimu (10, 11) ir gali būti labai išeikvoti (12–14), o visa tai gali palengvinti perdavimą per graužikų šeimininko grobuonis.

    Žmogaus normos T. gondii infekcija svyruoja nuo 10 % JAV iki daugiau nei 50 % Prancūzijoje, Kolumbijoje ir Brazilijoje (15–17). Ūminė infekcija gali sukelti į gripą panašius simptomus, tačiau imunitetą turintys asmenys ūminės infekcijos metu išvalo daugumą parazitų. Išlikę parazitai išlieka kaip lėtai augančios bradizoito audinių cistos, kurių daugiausiai yra audiniuose, kurių imuninė priežiūra yra ribota, įskaitant smegenis, akis, širdies ir griaučių raumenis (18). Sutarčių sudarymas T. gondii nėštumo metu gali būti mirtina vaisiui, kuris taip pat turi minimalią imuninę sistemą (19). Audiniai, kurie klasikiniu būdu nebuvo laikomi „privilegijuotais imunitetu“, taip pat turi parazitų, remiantis pastebėjimais, kad inksto, kepenų, širdies ar plaučių transplantacijos recipientai užsikrėtė užsikrėtusio donoro toksoplazmoze (20–24). Tačiau lėtinė šių audinių infekcija beveik neištirta, nes parazitų dažnis yra neįtikėtinai mažas. Imuninis atsakas į T. gondii išlieka per visą lėtinę infekciją, ir tai akivaizdu padidėjus T. gondii–specifinis IgG ir IFN-γ serume, kurie abu yra būtini parazitų apribojimui (25). Pavyzdžiui, jei imuninė sistema yra slopinama chemoterapijos, organų transplantacijos ar AIDS metu, T. gondii gali grįžti į tachizoito replikaciją (26, 27). Šis procesas, žinomas kaip atsinaujinimas, gali būti mirtinas, jei parazitemija nekontroliuojama vaistais. Dažniausiai skiriami gydymo režimai yra pirimetaminas kartu su sulfadiazinu arba klindamicino trimetoprimas kartu su sulfametoksazolu gali būti naudojamas kaip alternatyva (28). Tačiau šie antiparazitiniai gydymo būdai yra prastai toleruojami, o padidėjęs jautrumas vaistams nuo sulfatų yra ypač dažnas. Šiuo metu nėra sukurta jokių gydymo būdų, kurie išvalytų audinių cistas, galbūt dėl ​​lėto bradizoitų augimo, jų sekvestracijos neuronuose ir (arba) dėl to, kad sunku sukurti vaistus, kurie kerta kraujo ir smegenų barjerą. Tai sritis, kurios poreikis yra ypač didelis, nes tai yra nauji haplotipai T. gondii atsiranda, kurie yra susiję su sunkia akių liga pacientams, kurių imuninė sistema yra kompetentinga (29, 30).

    Šiaurės Amerikoje ir Europoje aplinkos izoliatai T. gondii daugiausia priklauso trims pagrindinėms padermėms arba tipams: I tipo, II tipo ir III tipo. Šie tipai pasižymi tuo, kad virulentiškumas, išmatuotas mirtina doze (LD), skiriasi keliais logais inbredinėse pelių padermėse (pvz., C57BL/6, CBA/J, BALB/c). I tipas yra pats virulentiškiausias (LD100 1–10 tachizoitų), palyginti su II tipu (LD50 100–1000) ir III tipo (LD50 apie

    nuo 100 000 iki 1 mln.), kurie in vivo yra žymiai mažiau agresyvūs (31, 32). Žmonėms Šiaurės Amerikoje ir Europoje vyrauja II tipas, tačiau ketvirtasis tipas, 12 haplogrupė, neseniai buvo išskirtas iš Šiaurės Amerikos pacientų ir laukinių gyvūnų (33). Azijoje ir Afrikoje taip pat buvo išskirtos regionui būdingos kloninės linijos (34). Padermės, kurios neatitinka kloninės linijos išplėtimo modelio, buvo nustatytos Pietų Amerikoje, priklausančios 4–15 haplogrupėms (35–37). Viso genomo sekos nustatymas rodo, kad genomo mišinys ir rekombinacija tarp riboto skaičiaus protėvių padermių lemia T. gondiigenetinę įvairovę. Ryšys tarp padermių buvo nustatytas palyginus didelių genų haploblokų paveldimumo modelį. Šie haploblokai koduoja su virulentiškumu susijusius, išskiriamus parazitų efektorinius baltymus, o tai rodo, kad unikalus efektorinių alelių asortimentas taip pat gali kontroliuoti patogenezę ir (arba) perdavimo greitį (38). Svarbu tai, kad yra koevoliucijos įrodymų tarp virulentiškų haplotipų ir pelių IFN indukuojamų su imunitetu susijusių GTPazės (IRG) genų, kurie yra esminiai ląstelėms būdingų parazitų naikinimo tarpininkai pelių modeliuose (39, 40).

    Stipraus imuninio atsako aktyvinimas yra labai svarbus tiek šeimininko, tiek parazito išgyvenimui. Bradizoito cistos yra atsparios pepsinėms proteazėms, o tachizoitai – ne: jei šeimininkas miršta prieš užsimezgus lėtinei infekcijai, parazitai nepernešami. Laikantis šios paradigmos, parazitas sukūrė efektorius, kurie selektyviai aktyvuoja šeimininko imuninių ląstelių signalizaciją, be strategijų, kaip išvengti imuniteto sterilizavimo. Esant ūminei ir lėtinei infekcijai, T. gondii auga ir išlieka parazitoforinėje vakuolinėje membranoje (PVM). PVM susidaro iš šeimininko plazmos membranos, kai parazitas patenka į ląstelę, naudodamas įšvirkščiamus parazito efektorinius baltymus. Šis procesas leidžia išvengti lizinės endo/lizosominių skyrių aplinkos ir lemia nepaprastą parazito gebėjimą in vitro užkrėsti beveik bet kokio tipo branduolines ląsteles (41). Tačiau in vivo ląstelių tipai, kuriuose yra parazitas, yra labiau riboti. Prarijus parazito cistą, T. gondii įsiveržia į pelių plonosios žarnos distalinę tuščiąją žarną (42, 43). Tačiau tikslūs šeimininkų ląstelių tipai, tarpininkaujantys invazijai (pvz., M ląstelės, epitelio ląstelės), nėra aiškūs. T. gondii sporozoitai ir tachizoitai buvo pastebėti žarnyno epitelio ląstelėse (44). Tachizoitai taip pat stebimi infiltruojančiose imuninėse ląstelėse (43-45). CCL2/CCR2 chemokino ašis yra konservuotas pelių ir žmonių monocitų pritraukimo mechanizmas (46). Parazitų efektoriai Tg14-3-3 ir TgĮrodyta, kad WIP skatina infekuotų žmogaus ir pelių dendritinių ląstelių hipermotilumą (47, 48). In vivo buvo pastebėtas dendritinių ląstelių hipermotilumas, o tai rodo, kad tai gali būti slaptas mechanizmas, palengvinantis parazitų plitimą, išvengiant aptikimo cirkuliuojančiais imuniniais efektoriais (49, 50).

    Ilgas evoliucinis ryšys tarp T. gondii ir žinduolių šeimininkai yra akivaizdūs analizuojant kelius, kuriuos užkrėstos ląstelės naudoja parazitui aptikti ir sunaikinti (39). Buvo aprašytos trys pagrindinės įgimto imuninio jutimo sritys T. gondii infekcija: į Toll panašūs receptoriai (TLR), IFN indukuojamos GTPazės ir uždegiminės ligos. TLR ir IL-1 receptorių (IL-1R) signalizacija per MyD88 yra pagrindinis IL-12 sekrecijos ir apsauginio Th1 atsako tarpininkas. T. gondii (51). Pelėms, kurios yra intraperitoniniu būdu užsikrėtusios T. gondii, parazito baltymo profilinas tiesiogiai jungiasi ir aktyvuoja TLR11, taip prisidedant prie IL-12 gamybos ir parazitų apribojimo (52). Tačiau profilinas yra aktiną modifikuojantis baltymas, atskirtas parazituose ir TLR11 signaluose iš endosominių skyrių, o tai rodo, kad šį kelią dažniausiai gali suaktyvinti fagocituoti, negyvi arba disfunkciniai parazitai (1 pav.). Remiantis šiuo modeliu, po burnos užsikrėtimo pelėms, kurioms trūksta TLR11, Th1 atsakas buvo minimalus, palyginti su pelėmis, kurioms trūko MyD88 arba TLR2, TLR4 ir TLR9, tačiau pelėms, kurioms trūksta TLR11, antibiotikų fenokopijuotos pelės, kurių trūkumas buvo MyD88 (53, 54). Šie duomenys rodo, kad žarnyno mikrobiota gali sukurti apsauginį imuninį atsaką T. gondii nepriklauso nuo parazitų atpažinimo TLR11. Pastebėtina, kad žmogaus TLR11 yra pseudogenas, nurodantis alternatyvius įgimtus jutimo mechanizmus aptikti ir sunaikinti T. gondii žmogaus ląstelėse.

    Įgimtas imuninis signalizavimas ir parazitų efektorių įtaka. T. gondii auga parazitoforinėje vakuolės membranoje (PVM), kuri apsaugo parazitą nuo citozolinių imuninių jutiklių ir išvengia susiliejimo su endolizosominiais skyriais, kuriuose yra į Toll panašius receptorius (TLR). Pelėje TLR11 atpažįsta Tg profilinas, aktiną modifikuojantis baltymas, kuris yra veikiamas, kai fagocituojami žuvę arba pažeisti parazitai. TLR11 yra žmonių pseudogenas. TgGRA15 gali skatinti šeimininko NF-κB fosforilinimą ir branduolio perkėlimą. Pelėms NF-κB stimuliacija yra būtina uždegimo komponentų NLRP1, NLRP3 ir IL-1 transkripcijos reguliavimui, tačiau žmogaus monocitai gali įsitraukti į NLRP3 uždegimą nepriklausomai nuo NF-κB išankstinės stimuliacijos. Išsamus uždegiminio aktyvinimo, parazitų žudymo ir šeimininko ląstelių mirties mechanizmas lieka sunkiai suprantamas, ypač kalbant apie signalo integraciją su IFN-γ. IFN-γ signalizacija sukelia STAT1 perkėlimą į branduolį ir į IFN reaguojančių genų, įskaitant su imunitetu susijusias GTPazes (IRG, pelės) ir guanilatą surišančius baltymus (GBP, žmogaus ir pelės), reguliavimą, kurie puola parazitų vakuolę, todėl parazitų naikinimas ir šeimininko ląstelių mirtis. Žmogaus ląstelėse GBP1 yra būtinas šiam procesui, dėl kurio AIM2 aktyvuojamas alternatyvus apoptozės kelias. I tipo parazito rhoptry baltymai, TgROP5, 17 ir 18 gali išardyti pelių IRG IRGa6 ir IRGb6 funkciją PVM, suaktyvindamos GBP ataką ir parazitų naikinimą. Parazitų tankių granulių efektorius TgIST yra STAT1 transkripcijos branduolinis represorius. TgROP16 yra kinazė, kuri fosforilina ir aktyvuoja šeimininkus STAT3 ir STAT6. TgEGGR veikia šeimininko geno ekspresiją per E2F3 ir E2F4 sukeltas epigenetines modifikacijas. Užkrėstuose monocituose ir dendritinėse ląstelėse (DC), TgWIP ir 14-3-3 baltymai skatina ląstelių mobilumą, galimą tarpląstelinių parazitų plitimo in vivo mechanizmą.

    Uždegimas susieja su infekcija susijusių mikrobų komponentų ar ląstelių pažeidimo aptikimą su IL-1 šeimos citokinų išsiskyrimu ir dažnai uždegiminių ląstelių mirtimi. Nors uždegiminis atsakas į pirmuonis yra nepakankamai ištirtas, palyginti su bakteriniais ir virusiniais patogenais, kas žinoma apie T. gondii pripažinimas rodo didelius skirtumus (55, 56). Įrodyta, kad uždegimo jutikliai NLRP1 (pelėms) ir NLRP3 (pelėms ir žmonėms) apdoroja ir išskiria IL-1β reaguodami į T. gondii infekcija (1 pav. ir nuorodos 57–59). Pelės, kurioms trūksta NLRP3, kaspazės-1 ir (arba) kaspazės-11, turi didesnę parazitų naštą in vivo (57, 58, 60). Tačiau, skirtingai nuo geriau ištirtų uždegimą sukeliančių veiksnių (pvz., NLRP1 proteazės juodligės mirtinas toksinas arba bakteriniai patogenai, kurie aktyvina NLRP3), pelės ar žmogaus ląstelėse piroptotinė šeimininko ląstelių mirtis nepastebima (57–59). Skirtingai nuo pelių makrofagų, NLRP3 uždegimas žmogaus monocituose aktyvuojamas nepriklausomai nuo TLR kelio per Syk ir CARD9 signalizaciją, o IL-1β išsiskyrimas nepriklauso nuo poras formuojančio gasdermino D (59, 61-63). Atviri klausimai apie uždegiminio atsako į molekulinį mechanizmą T. gondii Nurodykite, kokie parazitų signalai suaktyvina uždegimą, kodėl proptozė neįsijungia ir ar tai yra aktyvaus manipuliavimo parazitais rezultatas.

    Naujausi duomenys taip pat rodo kryžminį pokalbį tarp uždegiminės ir IFN indukuojamų GTPazių – kelių, kurie tiria ląstelę, ar nėra pašalinių ar pažeistų membranų, ir nukreipia jas į klirensą pasroviui nuo IFN-γ. Žmogaus ląstelėse dinaminą superšeimos guanilatą surišantis baltymas 1 (GBP1) lokalizuojasi PVM, todėl parazito DNR išsiskiria į šeimininko ląstelės citozolį, kur ją aptinka uždegimo jutiklis AIM2 (1 pav. ir nuorodos 63, 64). . Dėl vis dar neaiškių priežasčių piroptozinis uždegiminis atsakas nedalyvauja, aktyvuojamas alternatyvus apoptozinis šeimininko ląstelės mirties kelias (63, 64). Skirtingai nuo žmogaus sistemos, pelės remiasi išplėstine p47 IRG šeima, kad aptiktų parazito vakuolę pasroviui nuo IFN-γ. Pelės IRGM1 ir IRGM3 reguliuoja IRGa6, IRGb6 ir fosfolipidų sąveiką PVM (65). Buvo įtrauktas platesnis pelių GBP pasirinkimas T. gondii klirensas, tačiau parazitų naikinimo ir šeimininko ląstelių mirties mechanizmas pelių ląstelėse nėra žinomas (66-68). IRG sistemos svarbą pašalinant parazitus pabrėžia pastebėjimas, kad I tipo parazitai išreiškia išskiriamų efektorių triadą – roptry baltymą 5 (ROP5), ROP17 ir ROP18, kurie jungiasi ir inaktyvuoja IRGa6 ir IRGb6 GTPazės funkciją. 69, 70). Šis inaktyvavimas yra pagrindinis tipui būdingo virulentiškumo mechanizmas, nes II ir III tipo parazitai ekspresuoja Rop5 arba Rop18atitinkamai negali veiksmingai pakirsti IRG atakos. Nors buvo padaryta didžiulė pažanga nustatant ląstelių autonominio imuninio signalizavimo klases, reaguojant į T. gondii, lauke trūksta integruoto ląstelių autonominio jutimo modelio šiais būdais tiek pelių, tiek žmogaus sistemoms, ypač kitų tipų ląstelėse, išskyrus fibroblastus, monocitus ir makrofagus.

    T.gondii Įgimtų imuninių jutiklių atpažinimas sukelia Th1 poliarizuotą, nuo CD8 + T ląstelių priklausomą imuninį atsaką, kuris yra būtinas šeimininko išgyvenimui. Yra daug puikių apžvalgų apie infekcijos imunobiologiją (7, 8, 71, 72), todėl trumpai paliesime ūminio imuninio atsako aspektus, būtinus progresuojant iki lėtinės infekcijos. Pelės, kurioms trūksta IL-12, TNF-α ir IFN-γ arba jų signalizacijos takų, miršta nuo parazitų peraugimo ūmine infekcija (73-76). IFN-γ ir IL-12 trūkumas žmonėms yra retas ir nėra susijęs su padidėjusiu jautrumu toksoplazmozei, tačiau monocitų kilmės makrofagai IFNGR1-stokojantys pacientai nesugeba apriboti T. gondii po IFN-γ stimuliacijos, palyginti su sveikų donorų makrofagais (77, 78). Pelės, kurioms trūksta IL-6 kelio, nesugeba sukurti apsauginio B ląstelių atsako ir miršta nuo ankstyvos lėtinės infekcijos (79). IL-10 ir reguliuojančios T ląstelės vaidina ne mažiau svarbų vaidmenį šeimininko išgyvenime, nes riboja uždegiminio atsako mastą ir pašalinių asmenų žalą (80-85).

    Vis daugiau T. gondii buvo nustatyti efektoriai, kurie išskiriami į šeimininko ląstelę, kad kontroliuotų imuninę signalizaciją. Šie efektoriai išsiskiria iš sekrecinių organelių, žinomų kaip rhoptries (ROP) ir tankios granulės (GRA), o daugelis efektorių yra polimorfiniai įvairiose padermėse ir vaidina virulentiškumą (1 pav.). GRA15 aktyvuoja NF-κB, o GRA24 aktyvuoja p38 MAPK kelią, skatindamas IL-12 ir IL-18, IFN-γ ir T ląstelių aktyvacijos prieš srovę reguliatorių, ekspresiją (86, 87). ROP16 yra serino-treonino kinazė, kuri tiesiogiai fosforilina STAT3 ir STAT6 ir slopina IL-12 gamybą, o tai gali atitikti koncepciją, kad norint išgyventi ir parazitų plisti, būtina koreguoti imuninį atsaką (88, 89). Tačiau efektorius TgIST neseniai buvo nustatytas kaip IFN receptorių signalizacijos inhibitorius. TgIST jungiasi su STAT1 ir sudaro slopinamąjį kompleksą su nukleozomų remodeliavimo deacetilazės (Mi-2/NuRD) kompleksu. Tai slopina nuo IRF1 priklausomų citokinų transkripciją, MHC II klasės ekspresiją ir antigenų pateikimą bei indukuojamą azoto oksido sintazės (iNOS) ekspresiją, kuri naikina parazitus gamindama reaktyvias azoto rūšis (90, 91). Panašiai, TgTEEGR sąveikauja su E2F3 ir E2F4 transkripcijos faktoriais ir sudaro branduolinį kompleksą su kataliziniu polikombinio represoriaus komplekso subvienetu, blokuojančiu NF-κB sąlygojamą priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-1β ir IL-6, ekspresiją (92). Šie efektoriai yra tarp 200–300 prognozuojamų išskiriamų efektorių baltymų parazito genome, kurių dauguma nebuvo apibūdinti, ypač lėtinės infekcijos kontekste.

    Lėtinės infekcijos atveju centrinėje nervų sistemoje yra didžiausias parazitų dažnis viename grame audinio. Galimos nervų infekcijos pasekmės šeimininko elgesiui ir homeostazei paskatino didelį susidomėjimą suprasti jo biologiją. T. gondii infekcija smegenyse. Mūsų supratimas apie lėtinę centrinės nervų sistemos infekciją yra beveik išimtinai pagrįstas pelių infekcijos modeliais. Yra daug atvirų klausimų, pradedant nuo to, kaip parazitas kerta kraujo ir smegenų barjerą (BBB). Naudojant intravitalinę mikroskopiją, T. gondii buvo vaizduojamas replikuojantis smegenų endotelio ląstelėse, o vėliau tiesiogiai patenkantis į smegenis (93). Pelės, infekuotos į veną T. gondii RH štamas turėjo didesnį smegenų parazitų kiekį nei pelės, užsikrėtusios CPS paderme, kuri negali daugintis in vivo, o tai rodo, kad T. gondii augimas kraujagyslių endotelio ląstelėse gali būti svarbi stotelė prieš tiesioginį patekimą į smegenis (2A pav. ir 93 nuoroda). Evanso mėlynųjų dažų perfuzija rodo padidėjusį BBB pralaidumą lėtinės ligos metu T. gondii infekcija, kurią lydi sumažėjusi kraujotaka ir kapiliarų retėjimas, dėl kurio imuninės ląstelės gali patekti į smegenis (94). Naudojant intravitalinę mikroskopiją, nustatyta, kad CCR2 + monocitai kaupiasi, demonstruoja riedėjimo ir slankstymo elgesį BBB (95). Šis stebėjimas, kartu su dideliu dendritinių ląstelių infekcijos dažniu ir jų hipermotilumo fenotipu, lėmė Trojos arklio hipotezę: parazitai kerta BBB imuninėse ląstelėse (2A pav. ir nuorodos 49, 96). Nors tiesioginių šio modelio įrodymų trūksta, CD11b + leukocitų antikūnų išeikvojimas koreliavo su sumažėjusiu smegenų parazitų kiekiu ir adaptyviu jų perkėlimu. T. gondii– užkrėstos CD11c + arba CD11b + ląstelės į naivias peles sukėlė nervinę infekciją (97).

    T. gondii patekimas į smegenis ir nuolatinės infekcijos kontrolė. (A) Esant ūminei infekcijai, T. gondii dažnai stebimas imuninėse ląstelėse, įskaitant monocitus ir dendritines ląsteles, turinčiose hipermigruojančią elgseną. Infekcijos metu padidėja kraujo ir smegenų barjero (BBB) ​​pralaidumas, o monocitai kaupiasi endotelio spindyje, sąveikaudami su endotelio ląstelėmis. Šie stebėjimai paskatino hipotezę, kad migruojančios imuninės ląstelės pristato T. gondii į BBB ir, galbūt, kontrabanda juos įnešti į smegenis. Be to, dauginasi parazitai stebimi smegenų endotelio ląstelėse, kurių vėlesnė lizė gali būti T. gondii patekimas į smegenis. (B) Ūmios infekcijos metu parazitai stebimi užkrečiantys neuronus, astrocitus, mikroglijas ir infiltruojančias imunines ląsteles. Astrocitai ir mikroglijos, taip pat periferiniai monocitai gali išvalyti parazitus su ląstelių autonominiais imuniniais keliais. (C) Lėtinei infekcijai progresuojant, užkrėsti astrocitai ir mikroglijos arba juose esantys parazitai išvalomi, o cistos pirmiausia stebimos neuronuose. Dauguma parazitų cistų nėra susijusios su imuniniu infiltratu, tačiau galima pastebėti, kad atskiri parazitai ar parazitų liekanos kolokalizuojasi su imuniniu infiltratu.

    Pelės smegenų sekcijų ir itin riboto sveiko žmogaus smegenų mėginių skaičiaus analizė rodo, kad dauguma tarpląstelinių cistų nėra susijusios su imunine infiltracija (98). Tačiau toje pačioje smegenų dalyje gali būti stebimi uždegiminiai židiniai, kuriuose yra parazitų ar parazitų liekanų, aktyvuotų mikroglijų, makrofagų ir T ląstelių (99). IFN-γ arba CD4 + ir CD8 + T ląstelių išeikvojimas sukelia parazitų atsinaujinimą (100). Visi šie duomenys rodo, kad tarpląstelinės cistos yra gana imunologiškai tylios, tačiau cistos, kurios lizuojasi (spontaniškai arba atsinaujindamos), atpažįstamos ir greitai sulaikomos įsiskverbiančių imuninių ląstelių (2C pav.).

    Eksperimentai su parazitais, sukurtais išskirti Cre rekombinazę Cre reporter pelėse, parodė, kad neuronai yra pagrindinis ląstelių tipas, sąveikaujantis su parazitu smegenyse, nors T ląstelės, monocitai arba makrofagai, mikroglijos ir astrocitai yra teigiami reporteriai ankstyvoje smegenų infekcijos stadijoje. 2B pav. ir nuorodos 101–103). Šie duomenys taip pat rodo, kad užuot turėję neuronų tropizmą, T. gondii yra išvalytas iš ne neuroninių ląstelių tipų smegenyse. Laikantis šio modelio, išjungus IFN-γ signalizaciją pelių astrocituose, išmušus transkripcijos faktorių STAT1, astrocituose dažniau susidarė cistos (104), o IFN-γ išeikvojimas padidino užkrėstų astrocitų procentą (102). Vėliau pelių astrocitų gebėjimas apriboti T. gondii įrodyta, kad augimas reaguojant į IFN-γ priklauso nuo IRGM3 (IGTP), o ne iNOS IRGM3 ir IRGa6 sutrikdė PVM ir viename tyrime sukėlė parazitų išėjimą (105–107). Žmogaus astrocituose IL-1β kartu su IFN-γ sukėlė nuo iNOS priklausomą T. gondii (108), tuo tarpu TNF- ir IFN-γ ribotas T. gondii augimas dėl triptofano bado per padidintą indolamino 2,3-dioksigenazę (IDO) (109). Parazitų efektorius TgĮrodyta, kad GRA15 riboja IDO sukeltą parazitų apribojimą kultivuotose glioblastomos ir neuroblastomos ląstelių linijose (110). Taip pat įrodyta, kad IFN-γ kartu su TNF-α arba LPS suaktyvina žmogaus ir pelių mikroglijų parazitų naikinimo funkcijas per nuo iNOS priklausomus ir nepriklausomus mechanizmus (111-113). Mikroglia taip pat gali gaminti IFN-γ ir TNF-α, kurie yra labai svarbūs centrinės nervų sistemos infekcijos apribojimui (114) Įrodyta, kad IFN-γ ypač skatina adhezijos molekulės ekspresiją kraujagyslių endotelio ląstelėse ir skatina CXCL9, CXCL10 ir CCL5, kurie į smegenis įdarbina periferines imunines ląsteles (115, 116). Dauguma šių duomenų yra iš in vitro eksperimentų, o geresnės priemonės mikroglijų ir astrocitų funkcijai in vivo tirti bus svarbios siekiant išsiaiškinti, kurie keliai kontroliuoja centrinės nervų sistemos infekciją.

    Nors smegenyse gyvenančios imuninės ląstelės prisideda prie T. gondii apribojimas, ląstelių autonominio imuniteto vaidmuo neuronuose nėra toks aiškus. Neseniai atliktas tyrimas, kuriame buvo naudojami OVA išreiškiantys parazitai ir sąlyginės MHC I klasės trūkumo pelės, parodė, kad neuronai gali atsirasti. T. gondii– išvestus antigenus, kurie inicijuotų CD8 + T ląstelių atsaką (117), tačiau dar reikia ištirti, ar endogeniniai parazitų epitopai yra efektyviai pateikti neuronuose. Įrodyta, kad į smegenis įsiskverbiančios CD8 + T ląstelės cistų naštą kontroliuoja netiesiogiai per IFN-γ sekreciją ir, kiek mažesniu mastu, naikindamos nuo perforino užkrėstas ląsteles (118–120). Pastebėtina, kad in vitro įrodyta, kad perforinas skatina parazitų pasišalinimą, o tai rodo, kad perforinas gali apriboti parazitų augimą, tačiau kitos ląstelės yra atsakingos už parazitų naikinimą, galbūt dėl ​​ląstelių autonominio imuniteto (121). Minimalus pasitikėjimas perforinu T. gondii klirensas taip pat atitinka modelį, pagal kurį ląstelių citotoksiškumas smegenyse turėtų būti apribotas, kad būtų skatinamas neuronų, kurių regeneracinis pajėgumas yra labai ribotas, išlikimas.

    Šiuo metu nėra terapinių priemonių, kurios veiksmingai kovotų su bradizoito cistomis ir sterilizuotų lėtinę infekciją. Mūsų supratimas apie bradizoito biologiją yra silpnesnis nei mūsų supratimas apie tachizoito biologiją. Tai siejama su ilgalaikiais techniniais iššūkiais, susijusiais su bradizoitui būdingų genų genetine manipuliacija, kurios reikia norint atlikti „būtinus ir pakankamus“ eksperimentus. Tačiau pastarasis CRISPR/Cas9 įrankių suklestėjimas lėmė naudą šioje srityje (122, 123).

    Perėjimas tarp tachizoito ir bradizoito paprastai vadinamas „perjungimu“, tačiau naujausi tyrimai rodo, kad stadijos konversija yra epigenetinio ir transkripcijos reguliavimo tęstinumas, o ne baigtinis gyvenimo etapas. Bradizoito poliarizaciją gali sukelti ląstelių stresoriai, įskaitant šarminę terpę, šilumos šoką ir oksidacinį stresą (124–126 nuorodos ir 3 pav.). Įrodyta, kad gydymas IFN-γ sukelia bradizoito geno ekspresiją infekuotuose makrofaguose, bet ne fibroblastuose, o tai rodo, kad gali egzistuoti ir ląstelių tipui būdingi diferenciacijos signalai (127). Palyginti su fibroblastais, užkrėstos neuronų ar griaučių raumenų ląstelės palaiko stipresnę bradizoito žymenų ekspresiją ir didesnį cistos vystymosi dažnį (128). Verta paminėti, kad neuronus ir raumenų ląstelių tipus istoriškai sunku kultivuoti, o tai rodo, kad ląstelių streso signalai gali būti svarbūs bradizoito vystymuisi šiuose modeliuose. Tačiau pranešama, kad galutinai diferencijuoti miovamzdeliai palaiko didesnį bradizoitų dažnį, palyginti su besidalijančiomis mioblastų pirmtakų ląstelėmis, o tai rodo, kad ląstelių ciklas gali būti ir parazito vystymosi vystymosi požymis (129).

    Aplinkos ir ląstelėms-šeimininkėms būdingas slėgis skatina T. gondiitachizoito perėjimas prie bradizoito. Kairė: T. gondii tachizoitai gali įsiskverbti į beveik bet kokį branduolinių šeimininkų ląstelių tipą ir augti PVM, susidarančioje iš šeimininko plazmos membranos. In vitro, įvairios audinių kultūros streso sąlygos gali sureguliuoti bradizoitui būdingus genus. Kadangi parazitai poliarizuojasi į bradizoito transkripcijos profilį, jie sintezuoja stipriai glikozilintą cistos sienelę po PVM. Bradizoito diferenciacijos dažnį ir greitį taip pat įtakoja ląstelės-šeimininkės tipas, ląstelių ciklo būsena, šeimininko ląstelės gyvavimo trukmė ir uždegiminiai signalai in vitro. In vivo cistos dažniausiai stebimos neuronuose, širdies raumenyse, griaučių raumenyse ir tinklainės pigmento epitelio ląstelėse. Jei šeimininko imunitetas yra slopinamas, parazitai pereina į replikacinę tachizoito formą, vadinamą atsinaujinimu, kuris yra susijęs su audinių pažeidimu, ypač akyje.

    Nors tikslūs signalai neaiškūs, histono metilinimas ir acetilinimas yra svarbūs bradizoito diferenciacijos epigenetiniai reguliatoriai. Gydant tachizoitus arginino metiltransferazės inhibitoriumi AMI-I, in vitro sumažėja histono H3R17 metilinimas ir bradizoito diferenciacija (130). The T. gondii histono acetiltransferazė TgGCN5a yra praturtintas bradizoitui būdingų genų promotorių regionuose ir TgParazitai, kuriems trūksta GCN5a, nesugeba sureguliuoti bradizoito žymenų Krepšys1 ir Ldh2 patiriant stresą (131). Užkrėstų ląstelių gydymas histono deacetilazės inhibitoriumi FR235222 sukelia bradizoito diferenciaciją slopindamas TgHDAC3 (132). Fosforilinimas T. gondii eukariotų iniciacijos faktoriaus 2 α subvienetas (TgeIF2α) sustiprėja streso sąlygomis ir yra būtinas bradizoito diferenciacijai (133). Įrodyta, kad guanabenzas, eIF2α defosforilinimo inhibitorius, sutrikdo tachizoitų proliferaciją ir skatina bradizoitų diferenciaciją in vitro (134).

    ApiAP2 transkripcijos faktorių šeima atsiranda kaip pagrindiniai bradizoito diferenciacijos reguliatoriai. Šią šeimą sudaro 67 genai, iš kurių daugelis yra susiję su bradizoito stadijai būdinga ekspresija. Tiksliau, AP2XI-4 ir AP2IV-3 išmušti parazitai sumažino bradizoitui būdingų genų ekspresiją po perjungimo in vitro ir AP2XI-4 - nulinės. T. gondii formuoja mažiau pelių cistų (135, 136). AP2IV-4 nokautai išreiškia kai kuriuos bradizoitui būdingus genus tachizoito kultūroje, tačiau pelių smegenų cistų buvo mažiau (137). Naudojant CRISPR/Cas9 vadovo RNR biblioteką, nukreiptą daugiausia į AP2 domeną turinčius baltymus ir prognozuojamus nukleorūgštis surišančius baltymus, bradizoito formavimosi trūkumas 1 (BFD1), į Myb panašus transkripcijos faktorius, neseniai buvo nustatytas kaip pagrindinis bradizoito diferenciacijos reguliatorius in vitro. ir in vivo pelėms. Įdomu, Bfd1 mRNR ekspresuojama tachizoituose, tačiau baltymų ekspresiją sukelia tik streso sąlygos (138). Dar reikia išsiaiškinti, ar imunosupresija sukelia bet kokį parazitų atsinaujinimą pelėms, užkrėstoms BFD1 trūkumo parazitais, ir kaip BFD1 ir AP2 šeimos baltymai koordinuoja bradizoito diferenciaciją.

    T.gondii bradizoito cistos dažnai apibrėžiamos formuojant cistos sienelę, susidedančią iš stipriai glikozilintų baltymų, esančių po PVM (139). Cistos sienelė yra būtina pernešimui, apsauganti parazitą nuo skrandžio proteazių ir žemo skrandžio pH. Parazitai, kuriems trūksta cistos sienelės lokalizuotos bradizoito pseudokinazės 1 (BPK1), buvo jautresni pepsino virškinimui ir mažiau užkrečiami per burną nei WT parazitai (140). Parazitai, kuriems buvo genetiškai trūksta cistų glikoproteinų, įskaitant nukleotidų-cukraus transporterio praradimą TgNST1 arba stipriai glikozilintas cistos sienelės baltymas TgCST1, turi cistų skaičiaus, cistos stabilumo ir užkrečiamumo defektų burnos infekcijos metu (141–143). Cistos sienelė taip pat gali apsaugoti bradizoitus nuo fermentų atakos lėtinės infekcijos metu. Wilson laboratorija įrodė, kad chitinazę ekspresuojantys alternatyviai aktyvuoti (M2) makrofagai geba atpažinti ir skaidyti į chitiną panašius polisacharidus cistos sienelėje (144). Remiantis šiuo stebėjimu, GWAS nustatė vieno nukleotido polimorfizmus žmogaus CHIA lokuso tarpgeniniame regione, kuris ekspresuoja chitinazę, kurie buvo reikšmingai susiję su T. gondii infekcija (145).

    T.gondii infekcija yra dažniausia užpakalinio uveito, dar vadinamo chorioretinitu arba tinklainės ir gyslainės (pigmentinio kraujagyslinio akies apvalkalo) uždegimu, priežastis (30). Tai yra viena sritis T. gondii infekcijų, kurios buvo plačiau ištirtos pacientams nei su gyvūnų modeliais, kurie iki šiol buvo riboti. II tipo padermės, dažniausiai susijusios su infekcija Europoje ir Šiaurės Amerikoje, yra susijusios su chorioretinitu (146, 147). Istoriškai akių toksoplazmozė buvo susijusi su įgimta infekcija, tačiau su postnataline infekcija susijusių ligų dažnis didėja ir yra susijęs su nauja T. gondii padermės (148). Daugiau nei 70 % pacientų, sergančių ūmine akies toksoplazmoze, jau turi akių randų, o tai rodo, kad ligos progresavimą lemia uždegiminis atsakas į atgimimą. T. gondii dėl kurio laikui bėgant kaupiasi audinių pažeidimai (149). Imuniteto turintys asmenys gali kontroliuoti akių infekciją, tačiau ankstyvas antiparazitinis gydymas yra labai svarbus siekiant apriboti tinklainės pažeidimo mastą (150). Žmogaus tinklainės kraujagyslių endotelio ląstelės yra jautresnės infekcijai nei kitų tipų endotelio ląstelės, o tai rodo galimą patekimo į akį mechanizmą (151). T. gondii tinklainės pigmentuotose epitelio ląstelėse pastebėtos cistos (152). Pelės akies toksoplazmozės modelyje tinklainės pigmento epitelio ląstelės ir infiltruojančios imuninės ląstelės išreiškė T ląsteles slopinantį ligandą PD-L1 (153). Tai gali būti svarbus audinių patologijų ribojimo mechanizmas, nors parazitai gali išnaudoti šią ašį išlikimui. IFN-γ ir IL-6, kurie abu yra labai svarbūs ribojant sisteminę parazitemiją (79, 100), buvo padidėjęs pelių, turinčių akių pažeidimus, stiklakūnyje. Tačiau IFN-γ blokuojančio antikūno injekcija į akis pablogino parazitų kontrolę ir pablogino audinių pažeidimą, o galbūt priešingai, IL-6 blokuojančio antikūno injekcija pagerino parazitų kontrolę ir sumažino akių pažeidimus (154–156). Pacientai, užsikrėtę virulentiniais Pietų Amerikos haplotipais T. gondii, kurie buvo siejami su agresyviu chorioretinitu, turėjo mažiau IFN-γ ir IL-17, bet didesnį IL-13 ir IL-6 lygį akyje, palyginti su Europos pacientais, užsikrėtusiais virulentiniu I tipu (157). Tačiau šiuo metu neaišku, ar šie imuninio reguliavimo skirtumai kontroliuoja akių ligų sunkumą.

    Pelėms ir žiurkėms infekcija su T. gondii veda prie nusistovėjusio įgimto pasibjaurėjimo katėms praradimo, kuris, kaip buvo pasiūlyta, naudingas parazitui, nes palengvina jo perdavimą per grobuoniškumą (11, 158, 159). Ar šiuos elgesio fenotipus lemia specifiniai nervų veiklos pokyčiai, ar bendresnis uždegimo poveikis, yra atviras klausimas. Pastebėjimas, kad T. gondii išreiškia dvi aromatines aminorūgščių hidrolazes, kurios gamina l-DOPA, AAH1 ir AAH2, todėl buvo iškelta hipotezė, kad parazitas gali moduliuoti dopaminerginių neuronų funkciją. Tačiau ištrynus AAH2 nepavyko pakeisti smegenų dopamino lygio, neurouždegimo ar elgesio pokyčių T. gondii–infekuotos pelės (160, 161), nors šie genai būtini oocistų vystymuisi katėje (162). Pažymėtina, kad pelės, užsikrėtusios avirulentiniu I tipo mutantu T. gondii arba susijęs organizmas Neospora caninum, kurie pašalinami prieš nustatant lėtinę infekciją, praranda pasibjaurėjimą, net jei lėtinė infekcija nėra ilgalaikė (163). Šie duomenys rodo, kad ūminio uždegimo gali pakakti ilgalaikiams elgesio pokyčiams sukelti, nors elgsenos pokyčių molekuliniai pagrindai T. gondii infekcija yra neaiški. Neseniai buvo įrodyta, kad uoslės GPCR pėdsakų su aminu susijęs receptorius 4 (TAAR4) atpažįsta 2-feniletilaminą, metabolitą, praturtintą plėšrūnų, įskaitant kačių rūšis, šlapime. Žmonėms nėra TAAR4 homologo, tačiau pelės, kurioms trūksta TAAR4, nevengia bobcat ir kalnų liūtų šlapimo (164). Kad uoslės neuronai, išreiškiantys TAAR4, yra pakeisti arba pažeisti T. gondii infekcija yra įtikinama hipotezė, kurią dar reikia patikrinti.

    Nuolatinė sąveika su imunine sistema yra skiriamasis požymis T. gondii infekcija: per lėtinę infekciją žmonės ir pelės turi aukštus titrus T. gondii– specifiniai IgG ir serumo citokinai. Daugėja įrodymų, kad T. gondii infekcija siejama su pelių kacheksija – imuninės ir medžiagų apykaitos liga, kurią sukelia nuolatinis raumenų nykimas. Kacheksija teigiamai koreliuoja su parazitų kiekiu ir uždegimo sunkumu, tačiau hipermetabolinio svorio netekimo negalima išgelbėti papildant dietą (13, 165–167). Sergant burnos ertmės infekcija žarnyno barjerinis uždegimas išnyksta lėtinės infekcijos metu, tačiau komensalinė disbiozė – ne (14, 168), tačiau disbiozės nepakanka kacheksijai, nes neinfekuoti narvo partneriai patyrė panašų mikrobų poslinkį, tačiau kacheksija nepasireiškė (14). Lėtiškai užsikrėtusių pelių blužnies ir limfmazgių architektūra nuolat pakinta ir jos yra jautresnės ūminiam virusiniam poveikiui (169). Be to, kachektinės pelės buvo jautresnės LPS poveikiui nei pelės, kurios atgavo svorį (170). Neseniai buvo įrodyta, kad pelėms, kurioms trūksta IL-1R ašies, atsigauna po ūminio kachektinio svorio netekimo, nors lėtinė parazitų našta buvo panaši į laukinio tipo pelių (171). Wohlfert laboratorijos atliktas tyrimas parodė, kad infekcijos sukeltą miozitą galima panaikinti išeikvojus reguliavimo T ląsteles, kurios buvo praturtintos skeleto raumenimis (172). Parazitų biologija, skatinanti graužikų šeimininkų elgesio keitimą ir kacheksiją, gali suteikti selektyvaus pranašumo T. gondii didinant plėšrūnų ir perdavimo kačių šeimininkams tikimybę. Svarbu pažymėti, kad šiuo metu nėra kacheksijos požymių žmonėms, kurių imunitetas yra lėtinis. T. gondii infekcija. Tačiau kacheksija prognozuoja mirtingumą nuo beveik visų lėtinių žmonių ligų, turint ribotas eksperimentines priemones ilgalaikei ligai tirti. Sąveika tarp T. gondii ir pelės įrodo informatyvų modelį, skirtą suprasti kacheksijos patofiziologiją, kuris gali būti pritaikytas suprasti kitas ligos aplinkybes.

    T.gondiigebėjimas nustatyti nuolatinę lėtinę infekciją yra būtinas parazitų perdavimui. Tačiau apie šį gyvūnų ir žmonių šeimininkų infekcijos etapą reikia daug sužinoti. Gilus sekos nustatymas atskleidė daug didesnę įvairovę T. gondii genų asortimentas, nei manyta iš pradžių, o tai atvėrė duris suprasti, kaip parazitų genetika veikia patologiją, susijusią su lėtine infekcija. CRISPR/Cas9 įrankiai plečia mūsų galimybes valdyti T. gondii genomą, kad suprastų, kaip genų ekspresija bradizoituose kontroliuoja parazito diferenciaciją, cistos stabilumą ir burnos užkrečiamumą. Bradizoito biologija yra glaudžiai susijusi su imuniniu atsaku lėtinės infekcijos metu. Ateinantys dešimtmečiai greičiausiai atskleis ląstelių autonominio imuniteto lėtinėms ligoms mechanizmus T. gondii infekcija smegenyse ir kituose chroniškai užkrėstuose audiniuose, taip pat atskleisti lėtinio uždegiminio atsako išlaidas šeimininko homeostazei. Norint sukurti terapines strategijas, kurios veiksmingai nukreiptos į bradizoito cistas, reikia geriau suprasti šią biologiją. Atsižvelgiant į ilgą evoliucinį ryšį tarp žinduolių šeimininkų ir T. gondii, tokie tyrimai greičiausiai atras svarbios informacijos apie imuninių funkcijų reguliavimą lėtinio uždegimo metu plačiau.

    Interesų konfliktas: Autoriai pareiškė, kad interesų konflikto nėra.


    Citotoksinės T ląstelės tarpininkauja vienai ląstelinio imuninio atsako šakai

    Yra du pagrindiniai T ląstelių tipai: pagalbiniai T limfocitai (TH) ir citotoksinius T limfocitus (TC). TH limfocitai veikia netiesiogiai pranešdami kitoms imuninėms ląstelėms apie galimus patogenus, o citotoksinės T ląstelės (TC) yra pagrindinė adaptyvios imuninės sistemos, kuri atakuoja ir naikina užkrėstas ląsteles, tarpininkaujamų ląstelių dalis. TC ląstelės yra ypač svarbios apsaugant nuo virusinių infekcijų, nes virusai dauginasi ląstelėse, kur jie yra apsaugoti nuo ekstraląstelinio kontakto su cirkuliuojančiais antikūnais. Suaktyvinus TC sukuria didelį ląstelių kloną, turintį vieną specifinį ląstelės paviršiaus receptorių rinkinį, panašų į aktyvuotų B ląstelių dauginimąsi. Kaip ir B ląstelėse, klonas apima aktyvų TC ląstelės ir neaktyvi atmintis TC ląstelės. Gautas aktyvus TC tada ląstelės nustato užkrėstas ląsteles-šeimininkes.

    TC ląstelės bando atpažinti ir sunaikinti užkrėstas ląsteles, sukeldamos apoptozę (užprogramuotą ląstelių mirtį), kol patogenas gali daugintis ir pabėgti, taip sustabdant intracelulinių infekcijų progresavimą. Norėdami atpažinti, kurias ląsteles reikia ieškoti, TC atpažįsta antigenus, pateiktus MHC I kompleksuose, kurie yra visose branduolinėse ląstelėse. MHC I kompleksai rodo dabartinį tarpląstelinių baltymų rodmenį ląstelėje ir pateiks patogeno antigenus, jei patogeno yra ląstelėje. TC ląstelės taip pat palaiko NK limfocitus, kad sunaikintų ankstyvą vėžį.


    T ląstelių sukelto imuninio atsako mechanizmai

    Brandžios T ląstelės suaktyvėja atpažinusios apdorotą svetimą antigeną kartu su savarankiška MHC molekule ir pradeda greitai dalytis mitozės būdu. Šis T ląstelių dauginimasis vadinamas klonų plėtra ir būtina, kad imuninis atsakas būtų pakankamai stiprus, kad būtų galima veiksmingai kontroliuoti patogeną. Kaip organizmas atrenka tik tas T ląsteles, kurių reikia nuo konkretaus patogeno? Vėlgi, T ląstelės specifiškumas grindžiamas aminorūgščių seka ir trimate antigeną surišančios vietos forma, kurią sudaro dviejų T ląstelės receptoriaus grandinių kintamieji regionai. Kloninė atranka yra antigeno prisijungimo tik prie tų T ląstelių, kurios turi tam antigenui specifinių receptorių, procesas. Kiekviena aktyvuota T ląstelė turi specifinį receptorių, įdėtą į DNR, o visi jos palikuonys turės identiškus DNR ir T ląstelių receptorius, sudarydami pirminės T ląstelės klonus.

    5 pav. Kamieninės ląstelės diferencijuojasi į T ląsteles su specifiniais receptoriais, vadinamais klonais. Atrenkami ir išplečiami klonai, turintys specifinius patogeno antigenams receptorius.


    Tc ir Th1 sąveika ir virusinis imuninis atsakas – Biologija

    Iki šiol mums rūpėjo molekulinės detalės, kaip virusai dauginasi mūsų ląstelėse, kad gautų šimtus palikuonių vienoje ląstelėje. Dabar mes išplėsime savo požiūrį, kad atsižvelgtume į tai, kad šie pasikartojantys viruso dauginimosi raundai vyksta organizme, sudarytame iš maždaug šimto trilijonų ląstelių, įskaitant sudėtingą imuninę sistemą, kuri bando kovoti su infekcija.

    Virusinė infekcija stuburiniuose gyvūnuose sukelia du bendrus imuninio atsako tipus. Pirmasis yra greitas „kvotinis“ atsakas prieš virusą, kuris apima baltymų, vadinamų interferonais, sintezę ir „natūralių žudikų“ limfocitų stimuliavimą. Kai kuriais atvejais įgimto atsako gali pakakti, kad būtų išvengta didelio masto infekcijos. Tačiau, jei infekcija tęsiasi po kelių pirmųjų viruso replikacijos raundų, „adaptyvusis imuninis atsakas“ įsijungia. Pats adaptyvus imuninis atsakas turi du komponentus: humoralinį atsaką (virusui specifinių antikūnų sintezę B limfocitai) ir ląstelių sukeltą atsaką (specifinių citotoksinių T limfocitų, naikinančių užkrėstas ląsteles, sintezę). Abu šie adaptyvaus imuninio atsako komponentai taip pat lemia ilgaamžių "atminties ląstelių" gamybą, kurios leidžia daug greičiau reaguoti (ty imunitetą) į vėlesnę infekciją tuo pačiu virusu.

    1. Kaip galime klasifikuoti virusines infekcijas pagal „imuninio atsako rezultatą“?

    Mes galime apytiksliai nustatyti keturias virusinės infekcijos kategorijas, atsižvelgdami į tai, kas atsitinka šeimininkui (neįskaitant subklinikinių, nepastebimų infekcijų).


    1 kategorija apima visus atvejus, kai asmuo suserga ir miršta, arba visiškai pasveiksta, pašalinus visus virusus iš organizmo. 2–4 kategorijų atveju pradinė infekcija gali būti ūmi arba nepastebima, tačiau organizmo imuninis atsakas ne iki galo išvalo virusą ir viskas vyksta į vieną iš šių situacijų, kai gali būti labai mažai ("laten"), kai kurių ("ronic/). nuolatinis") arba gausus ("progresyvus") viruso dauginimasis, vykstantis visą likusį žmogaus gyvenimą. Šie terminai šiek tiek sutampa ir yra dviprasmiški, tačiau vis dėlto jie yra naudingi skirstymai.

    2. Pasveikęs nuo ūmios virusinės infekcijos, žmogus paprastai yra "imumune"imunite"yra daug metų (galbūt visą gyvenimą) sirgti ta pačia virusine liga. Taigi, kaip galima paaiškinti faktą, kad visą gyvenimą esame jautrūs rinoviruso sukeltam peršalimui?

    Yra daugiau nei 100 skirtingų rinovirusų (ir mažesnis skaičius koronavirusų bei adenovirusų), kurie visi sukelia viršutinių kvėpavimo takų infekcijas. Kai užsikrečiame vienu iš jų, mūsų imuninė sistema reaguoja ir išvalo virusą iš organizmo per porą savaičių. Imuninis atsakas taip pat palieka mums specifinių „atminties ląstelių“, kurios daugelį metų neleidžia tam pačiam virusui sukelti kliniškai reikšmingos infekcijos. Bet. yra visi tie kiti susiję virusai, kurie vis dar gali mus užkrėsti. Pavyzdžiui, nors visi rinovirusai yra panašūs, jų paviršiaus baltymai yra pakankamai skirtingi, todėl atminties ląstelės, sukurtos per ankstesnį imuninį atsaką prieš, tarkime, rinovirusą Nr. 36, greičiausiai nesuteiks imuniteto rinovirusui Nr. 24. Taigi, bet kuriuo metu esame jautrūs bet kokiems rinovirusams, kuriais anksčiau nebuvome užsikrėtę. (Ir vyresnio amžiaus žmonėms tikriausiai įmanoma peršalti nuo to paties rinoviruso, kuris skiriasi pora dešimtmečių.)

    Apie 100 rinoviruso serotipų atnaujinimas buvo pateiktas 2006 m. straipsnyje Bendrosios virusologijos žurnalas pateikė Laine ir kt pavadinimu " Visų žmogaus rinoviruso prototipų padermių kapsido baltymo VP1 sekų lygiavimas: konservuoti motyvai ir funkciniai domenai."

    3. Koks yra pagrindinis supratimas apie žmogaus adaptyvųjį imuninį atsaką, kurio mums reikia, kad galėtume tęsti virusologijos tyrimą?

    B ir T ląstelių kloninės atrankos pagrindai ir įvairios ląstelių sąveikos, susijusios su humoraliniu ir ląstelių sukeliamu imuniniu atsaku, yra pagrindinės imunologijos žinios, reikalingos tolesniam virusologijos tyrimui. Būtent ankstyvosiose kloninės atrankos proceso stadijose vyksta imunoglobulino geno DNR persitvarkymai. (Prisimink tai? Mes tai apėmėme BIOS 115 ) .


    Infekcinis imunitetas

    Infekcinės ligos išsivystymas asmeniui apima sudėtingą mikrobo ir šeimininko sąveiką. Pagrindiniai įvykiai infekcijos metu yra mikrobo patekimas, šeimininko audinių invazija ir kolonizacija, šeimininko imuniteto vengimas ir audinių pažeidimas arba funkcinis sutrikimas. Mikrobai sukelia ligas tiesiogiai žudydami užkrėstas ląsteles-šeimininkes arba išskirdami toksinus, kurie gali sukelti audinių pažeidimus ir funkcinius sutrikimus kaimyninėse ar tolimose neužkrėstose ląstelėse ir audiniuose.

    Imuninės sistemos sąveika su infekciniais organizmais yra dinamiška šeimininko mechanizmų sąveika, kuria siekiama pašalinti infekcijas ir mikrobų strategijas, skirtas išgyventi esant galingai gynybai. Įvairūs infekcinių agentų tipai skatina skirtingus imuninio atsako tipus ir sukūrė unikalius imuniteto išvengimo mechanizmus. Kai kurių infekcijų atveju imuninis atsakas yra audinių pažeidimo ir ligų priežastis.

    Čia apžvelgsime pagrindinius imuniteto keturioms pagrindinėms patogeninių mikroorganizmų kategorijoms ypatybes: tarpląstelinėms ir tarpląstelinėms bakterijoms, grybams, virusams ir pirmuoniams bei daugialąsčiams parazitams.

    Imunitetas bakterijoms

    Ekstraląstelinės bakterijos gali daugintis už ląstelės šeimininko ribų, pavyzdžiui, kraujyje, jungiamuosiuose audiniuose ir audinių erdvėse, tokiose kaip kvėpavimo takų ir virškinimo trakto liumenai. Daugelis skirtingų tarpląstelinių bakterijų rūšių yra patogeniškos, o ligas sukelia du pagrindiniai mechanizmai. Pirma, šios bakterijos sukelia uždegimą, dėl kurio sunaikinami audiniai infekcijos vietoje. Antra, bakterijos gamina toksinus, kurie turi įvairų patologinį poveikį. Toksinai gali būti endotoksinai, kurie yra bakterijų ląstelių sienelių komponentai, arba egzotoksinai, kuriuos išskiria bakterijos. Gramneigiamų bakterijų endotoksinas, dar vadinamas lipopolisacharidu (LPS), yra stiprus makrofagų, dendritinių ląstelių ir endotelio ląstelių aktyvatorius. Daugelis egzotoksinų yra citotoksiški, o kiti sukelia ligas įvairiais mechanizmais. Pavyzdžiui, difterijos toksinas sustabdo baltymų sintezę užkrėstose ląstelėse, choleros toksinas trukdo jonų ir vandens transportavimui, stabligės toksinas slopina neuromuskulinį perdavimą, o juodligės toksinas sutrikdo keletą svarbių biocheminių signalų perdavimo užkrėstose ląstelėse. Kiti egzotoksinai trukdo normalioms ląstelių funkcijoms nežudyti ląstelių, o kiti egzotoksinai skatina citokinų, sukeliančių ligas, gamybą.

    Pagrindiniai įgimto imuniteto tarpląstelinėms bakterijoms mechanizmai yra komplemento aktyvacija, fagocitozė ir uždegiminis atsakas.

    Papildymo aktyvinimas: Peptidoglikanai gramteigiamų bakterijų ląstelių sienelėse ir gramneigiamų bakterijų LPS aktyvina komplementą alternatyviu būdu. Bakterijos, kurios savo paviršiuje ekspresuoja manozę, gali surišti manozę surišantį lektiną, kuris aktyvuoja komplementą lektino keliu. Vienas iš komplemento aktyvacijos rezultatų yra opsonizacija ir sustiprėjusi bakterijų fagocitozė. Be to, membranos atakos kompleksas, sukurtas aktyvinant komplementą, lizuoja bakterijas, Fagocitai ir uždegimas: Fagocitai (neutrofilai ir makrofagai) naudoja paviršiaus receptorius, įskaitant manozės receptorius ir gaudyklių receptorius, kad atpažintų tarpląstelines bakterijas, o jie naudoja Fc receptorius ir komplemento receptorius, kad atpažintų bakterijas, opsonizuotas atitinkamai antikūnais ir komplemento baltymais. Be to, mikrobų aktyvuojamos dendritinės ląstelės ir fagocitai išskiria citokinus, kurie sukelia leukocitų infiltraciją į infekcijos (uždegimo) vietas. Įdarbinti leukocitai praryja ir sunaikina bakterijas.

    Humorinis imunitetas yra pagrindinis apsauginis imuninis atsakas nuo tarpląstelinių bakterijų, kuris blokuoja infekciją, pašalina mikrobus ir neutralizuoja jų toksinus. Antikūnų atsakas prieš ekstraląstelines bakterijas yra nukreiptas prieš ląstelės sienelės antigenus ir išskiriamus bei su ląstelėmis susijusius toksinus, kurie gali būti polisacharidai arba baltymai. Polisacharidai yra prototipiniai nuo T nepriklausomi antigenai, o humoralinis imunitetas yra pagrindinis gynybos nuo polisacharidų turinčių kapsuliuotų bakterijų mechanizmas. Efektoriniai mechanizmai, kuriuos antikūnai naudoja kovojant su šiomis infekcijomis, apima neutralizavimą, opsonizaciją ir fagocitozę bei komplemento aktyvavimą klasikiniu būdu. Ekstraląstelinių bakterijų baltyminiai antigenai taip pat aktyvina CD4+ pagalbines T ląsteles, kurios gamina citokinus, kurie sukelia vietinį uždegimą, stiprina makrofagų ir neutrofilų fagocitinį ir mikrobicidinį aktyvumą bei stimuliuoja antikūnų gamybą. (Figūra 1)

    1 pav. Adaptyvūs imuniniai atsakai į ekstraląstelinius mikrobus. Adaptyvus imuninis atsakas į tarpląstelinius mikrobus, tokius kaip bakterijos ir jų toksinai, susideda iš antikūnų gamybos ir CD4+ pagalbinių T ląstelių aktyvavimo.

    Fakultatyvinių tarpląstelinių bakterijų savybė yra jų gebėjimas išgyventi ir netgi daugintis fagocituose. Kadangi šie mikrobai sugeba rasti nišą, kurioje jie nepasiekiami cirkuliuojantiems antikūnams, jų pašalinimui reikalingi ląstelių sukeliamo imuniteto mechanizmai.

    Įgimtą imuninį atsaką į tarpląstelines bakterijas daugiausia skatina fagocitai ir natūralios žudikų (NK) ląstelės. Intraląstelinės bakterijos aktyvuoja NK ląsteles, sukeldamos NK ląsteles aktyvinančių ligandų ekspresiją ant užkrėstų ląstelių ir stimuliuodamos dendritinių ląstelių ir makrofagų IL-12 ir IL-15 gamybą, kurie abu yra NK ląsteles aktyvuojantys citokinai. NK ląstelės gamina IFN-γ, kuris savo ruožtu aktyvina makrofagus ir skatina fagocituotų bakterijų naikinimą. Taigi, NK ląstelės suteikia ankstyvą apsaugą nuo šių mikrobų, prieš sukuriant adaptyvųjį imunitetą. (2a pav.)

    Pagrindinis apsauginis imuninis atsakas nuo tarpląstelinių bakterijų yra T ląstelių sukeltas fagocitų įdarbinimas ir aktyvinimas (ląstelių sukeltas imunitetas). Fagocituotos bakterijos stimuliuoja CD8+ T ląstelių atsaką, jei bakterijų antigenai pernešami iš fagosomų į citozolį arba jei bakterijos pabėga iš fagosomų ir patenka į užkrėstų ląstelių citoplazmą. Citozolyje mikrobai nebėra jautrūs fagocitų mikrobicidiniams mechanizmams, o norint išnaikinti infekciją, užkrėstos ląstelės turi būti nužudytos CTL. Taigi, ląstelių sukelto imuniteto efektoriai, būtent CD4+ T ląstelės, kurios aktyvuoja makrofagus ir CD8+ CTL, bendradarbiauja gindamosi nuo tarpląstelinių bakterijų. (2b pav.)

    2 pav. Įgimtas ir prisitaikantis imunitetas tarpląstelinėms bakterijoms.

    Imunitetas virusui

    Virusai yra privalomi tarpląsteliniai mikroorganizmai, kurie dauginimuisi ir plitimui naudoja šeimininko nukleorūgščių ir baltymų sintezės mechanizmų komponentus. Virusai paprastai užkrečia įvairių tipų ląsteles naudodami normalias ląstelės paviršiaus molekules kaip receptorius, kurie patenka į ląsteles. Patekę į ląsteles, virusai gali sukelti audinių pažeidimus ir ligas bet kuriuo iš kelių mechanizmų. Įgimtas ir adaptyvus imuninis atsakas į virusus yra skirtas užkirsti kelią infekcijai ir pašalinti užkrėstas ląsteles. Infekcijai užkerta kelią I tipo interferonai, kurie yra įgimto imuniteto dalis, ir neutralizuojantys antikūnai, prisidedantys prie adaptyvaus imuniteto. Nustačius infekciją, užkrėstas ląsteles pašalina NK ląstelės pagal įgimtą atsaką ir CTL pagal adaptacinį atsaką.

    1. Įgimtas imunitetas virusui

    Pagrindiniai įgimto imuniteto prieš virusus mechanizmai yra infekcijos slopinimas I tipo interferonais ir NK ląstelių sukeltas užkrėstų ląstelių žudymas. NK ląstelės naikina kitas ląsteles, užkrėstas įvairiais virusais, ir yra svarbus imuniteto nuo virusų mechanizmas ankstyvoje infekcijos eigoje, kol dar nesusiformavo adaptyvus imuninis atsakas (3a pav.).

    2. Pritaikytas imunitetas virusui

    Adaptyvų imunitetą nuo virusinių infekcijų skatina antikūnai, kurie blokuoja viruso prisijungimą ir patekimą į šeimininko ląsteles, ir CTL, kurie pašalina infekciją naikindami užkrėstas ląsteles. Antikūnai yra veiksmingi prieš virusus tik ekstraląsteliniame šių mikrobų gyvenimo etape. Virusai gali būti ekstraląsteliniai ankstyvoje infekcijos eigoje, prieš užkrečiant ląsteles-šeimininkes arba kai jie išsiskiria iš užkrėstų ląstelių dėl viruso pumpurų atsiradimo arba jei užkrėstos ląstelės miršta. Antivirusiniai antikūnai jungiasi prie viruso apvalkalo arba kapsidų antigenų ir daugiausia veikia kaip neutralizuojantys antikūnai, neleidžiantys virusui prisitvirtinti ir patekti į šeimininko ląsteles. Virusų, esančių ląstelėse, pašalinimą skatina CTL, kurie naikina užkrėstas ląsteles. Pagrindinė fiziologinė CTL funkcija yra virusinės infekcijos stebėjimas. Dauguma virusui specifinių CTL yra CD8+ T ląstelės, kurios atpažįsta citozolinius, dažniausiai endogeniškai susintetintus, virusinius peptidus, pateiktus I klasės MHC molekulių (3b pav.).

    3 pav. Įgimtas ir adaptyvus imuninis atsakas prieš virusus.

    Imunitetas parazitams

    Infekcinių ligų terminologijoje parazitinė infekcija reiškia infekciją su gyvūnų parazitais, tokiais kaip pirmuonys, helmintai ir ektoparazitai (pvz., erkės ir erkės). Dauguma parazitų pereina sudėtingus gyvenimo ciklus, kurių dalis atsiranda žmonėms (ar kitiems stuburiniams gyvūnams), o dalis – tarpiniams šeimininkams, tokiems kaip musės, erkės ir sraigės. Žmonės dažniausiai užsikrečia įkandus užsikrėtusiems tarpiniams šeimininkams arba dalindamiesi tam tikra buveine su tarpiniu šeimininku. Dauguma parazitinių infekcijų yra lėtinės dėl silpno įgimto imuniteto ir parazitų gebėjimo išvengti arba priešintis pašalinimui adaptyviu imuniniu atsaku. Be to, daugelis vaistų nuo parazitų nėra veiksmingi žudant organizmus.

    1. Įgimtas imunitetas parazitams

    Nors buvo įrodyta, kad skirtingi pirmuonys ir helmintiniai parazitai aktyvuoja skirtingus įgimto imuniteto mechanizmus, šie organizmai dažnai gali išgyventi ir daugintis savo šeimininkuose, nes yra gerai prisitaikę priešintis šeimininko gynybai. Pagrindinis įgimtas imuninis atsakas į pirmuonis yra fagocitozė, tačiau daugelis šių parazitų yra atsparūs fagocitų žudymui ir netgi gali daugintis makrofaguose. Fagocitai taip pat gali atakuoti helmintinius parazitus ir išskirti mikrobicidines medžiagas, kad sunaikintų organizmus, kurie yra per dideli, kad juos būtų galima fagocituoti. Tačiau daugelis helmintų turi storus apvalkalus, dėl kurių jie yra atsparūs neutrofilų ir makrofagų citocidiniams mechanizmams, ir jie yra per dideli, kad juos prarytų fagocitai.

    2. Pritaikytas imunitetas parazitams

    Įvairūs pirmuonys ir helmintai labai skiriasi savo struktūrinėmis ir biocheminėmis savybėmis, gyvavimo ciklais ir patogeniniais mechanizmais. Todėl nenuostabu, kad skirtingi parazitai sukelia skirtingus prisitaikančius imuninius atsakus. Kai kurie patogeniniai pirmuonys išsivystė, kad išgyventų ląstelės-šeimininkės, todėl apsauginį imunitetą nuo šių organizmų skatina mechanizmai, panašūs į tuos, kurie pašalina tarpląstelines bakterijas ir virusus. Priešingai, metazos, tokios kaip helmintai, išgyvena tarpląsteliniuose audiniuose, o jų pašalinimas dažnai priklauso nuo specialių antikūnų atsakų tipų. Pagrindinis gynybos mechanizmas nuo pirmuonių, kurie išgyvena makrofaguose, yra ląstelių sukeltas imunitetas, ypač makrofagų aktyvinimas TH1 ląstelių kilmės citokinais. Apsaugą nuo daugelio helmintinių infekcijų skatina TH2 ląstelių aktyvacija, dėl kurios susidaro IgE antikūnai ir suaktyvėja eozinofilai.

    Imunitetas grybeliui

    Grybelinės infekcijos, dar vadinamos mikozėmis, yra svarbios žmonių sergamumo ir mirtingumo priežastys. Kai kurios grybelinės infekcijos yra endeminės, dažniausiai jas sukelia aplinkoje esantys grybai, kurių sporos patenka į žmones. Teigiama, kad kitos grybelinės infekcijos yra oportunistinės, nes sukėlėjai sveikiems asmenims sukelia lengvą ligą arba visai nesukelia, tačiau imunodeficito žmonėms gali užkrėsti ir sukelti sunkias ligas. Susilpnėjęs imunitetas yra svarbiausias kliniškai reikšmingų grybelinių infekcijų predisponuojantis veiksnys. Įvairūs grybai užkrečia žmones ir gali gyventi tarpląsteliniuose audiniuose ir fagocituose. Todėl imuninis atsakas į šiuos mikrobus dažnai yra atsakų į tarpląstelines ir tarpląstelines bakterijas derinys. Tačiau apie priešgrybelinį imunitetą žinoma mažiau nei apie imunitetą nuo bakterijų ir virusų.

    Infekcinių ligų nustatymas ir diagnostika

    Infekcines ligas sukelia patogeniniai mikroorganizmai, tokie kaip bakterijos, virusai, parazitai ar grybeliai. Kai kurios infekcinės ligos gali būti perduodamos nuo žmogaus žmogui. Kai kurie užsikrečia įkandus vabzdžiams ar gyvūnams. O kiti įgyjami nurijus užteršto maisto ar vandens arba veikiami aplinkos organizmų. Kasmet nuo infekcinių ligų miršta apie 9 mln. Infekcijos simptomai priklauso nuo ligos tipo. Kai kurie infekcijos požymiai apskritai paveikia visą kūną, pavyzdžiui, nuovargis, apetito praradimas, svorio kritimas, karščiavimas, naktinis prakaitavimas, šaltkrėtis, skausmai ir skausmai. Kiti būdingi atskiroms kūno dalims, pavyzdžiui, odos bėrimas, kosulys ar sloga. Šaltinio organizmo diagnostika ir infekcinės ligos nustatymas yra jos prevencijos ir gydymo raktas.

    Infekcinės ligos diagnozė kartais apima tiesioginį arba netiesioginį infekcijos sukėlėjo nustatymą.Mikroskopija ir mikrobų kultūra yra bene tiesiausias būdas ir auksinis standartas nustatyti infekcinės ligos sukėlėją, tačiau dažniausiai prireikia dienų ar savaičių, kol bus gauti rezultatai. Be to, ne visi patogenai gali būti auginami, todėl metodas netiesiogiai yra labai naudingas diagnozuojant ir nustatant infekcines ligas.

    Patogenams aptikti gali būti naudojamos tiek nukleino rūgštys, tiek baltymai, tiek mažos molekulinės cheminės medžiagos. Nukleino rūgštis kaip genetinė medžiaga yra visur esanti visų rūšių patogenuose, todėl ji yra idealus patogenų aptikimo ir identifikavimo žymeklis. Baltymai kaip mikrobų struktūra ir funkcinė medžiaga taip pat svarbūs diagnostikai ir aptikimui. Ląstelių sienelės ir bakterijų pilai, viruso kapsidas, grybelio sporos, parazitų paviršinis antigenas ir net šių patogenų metabolinis produktas yra visi biomarkeriai, skirti diagnozuoti ir nustatyti infekcines ligas (4 pav.).

    4 pav. Infekcinių ligų patogeniniai veiksniai.

    Šioje srityje plačiai taikomos nardytojų biotechnologijos arba imunologiniai tyrimai, tokie kaip PGR (nukleino rūgšties nustatymas), ELISA (patogeninio antigeno arba antikūno nustatymas). Daugelis jų yra komerciniai produktai. Kūrybinė diagnostika siūlo platų su fermentais susietų imunosorbento tyrimo (ELISA) rinkinių, greitosios diagnostikos rinkinių, taip pat susijusių antigenų ir antikūnų, skirtų infekcinėms ligoms diagnozuoti ir aptikti, pasirinkimą.

    ELISA produktai, susiję su infekcinėmis ligomis
    ELISA produktai, susiję su toksinų aptikimu (maisto sauga)
    ELISA produktai, susiję su vaistais ir cheminėmis medžiagomis
    RDT produktai, susiję su infekcinėmis ligomis
    RDT gamyba, susijusi su toksinų aptikimu (maisto sauga)


    Limfocitai

    Yra 2 pagrindiniai limfocitų tipai

    B ląstelės (kurios bręsta kaulų čiulpuose)

    T ląstelės (kurios bręsta užkrūčio liaukoje)

    Pagrindiniai limfocitų tipai morfologiškai nesiskiria, tačiau turi skirtingas imunines funkcijas. Juos galima atskirti pagal antigenui specifinius paviršiaus receptorius ir molekules, vadinamas diferenciacijos klasteriais (CD), kurių buvimas ar nebuvimas apibrėžia kai kuriuos pogrupius. Nustatyta daugiau nei 300 kompaktinių diskų (daugiau informacijos apie CD antigenus rasite Human Cell Differentiation Molecules svetainėje). Kiekvienas limfocitas per paviršiaus receptorius atpažįsta specifinį antigeną.

    Yra dvi pagrindinės limfocitų klasės, susijusios su specifine apsauga: B ląstelės ir T ląstelės.

    Nesubrendusios T ląstelės gaminamos kaulų čiulpuose, tačiau vėliau jos migruoja į užkrūčio liauką, kur subręsta ir išsivysto gebėjimas atpažinti specifinius antigenus. T ląstelės yra atsakingos už ląstelių sukeltą imunitetą.

    B ląstelės, kurios bręsta kaulų čiulpuose, yra atsakingos už antikūnų sukeltą imunitetą.

    Ląstelių sukeltas atsakas prasideda, kai patogeną pasiglemžia antigeną pristatanti ląstelė, šiuo atveju makrofagas. Mikrobą suskaidžius lizosomų fermentams, makrofago paviršiuje rodomi antigeniniai fragmentai su MHC molekulėmis.

    T ląstelės atpažįsta MHC molekulės ir antigeninio fragmento derinį ir yra aktyvuojamos, kad greitai daugintųsi į specializuotų T ląstelių armiją.

    Vienas iš šios armijos narių yra citotoksinė T ląstelė. Citotoksinės T ląstelės atpažįsta ir sunaikina svetimas ląsteles ir audinius arba virusu užkrėstas ląsteles. Kita T ląstelė yra atminties citotoksinis T limfocitas, kuris lieka organizme rezerve. Jei kada nors ateityje šios T ląstelės vėl susidurs su šiuo specifiniu antigenu, jos greitai diferencijuos į citotoksines T ląsteles, užtikrindamos greitą ir veiksmingą apsaugą.

    Pagalbinės T ląstelės koordinuoja specifinę ir nespecifinę gynybą, didžiąja dalimi išskirdamos chemines medžiagas, kurios skatina T ląstelių ir B ląstelių augimą ir diferenciaciją.

    Slopinančios T ląstelės slopina imuninį atsaką, todėl jis baigiasi, kai infekcija kontroliuojama. Nors pagalbinių T ląstelių skaičius didėja beveik iš karto, slopinančių T ląstelių skaičius didėja lėtai, todėl lieka laiko veiksmingai pirmai reakcijai.

    B ląstelės

    Maždaug 5–15% limfocitų kraujyje yra B ląstelės, jų taip pat yra kaulų čiulpuose, blužnyje, limfmazgiuose ir su gleivine susijusiuose limfoidiniuose audiniuose.

    B ląstelės gali pateikti antigeną T ląstelėms ir išskirti citokinus, tačiau jų pagrindinė funkcija yra išsivystyti į plazmos ląsteles, kurios gamina ir išskiria antikūnus.

    Pacientai, kuriems yra B ląstelių imunodeficitas (pvz., su X susijusi agamaglobulinemija), yra ypač jautrūs pasikartojančioms bakterinėms infekcijoms.

    Atsitiktinai pakeitus genus, koduojančius imunoglobuliną (Ig), B ląstelės kartu turi galimybę atpažinti beveik neribotą skaičių unikalių antigenų. Genų pertvarkymas vyksta užprogramuotais žingsniais kaulų čiulpuose B ląstelių vystymosi metu. Procesas prasideda nuo įsipareigotos kamieninės ląstelės, tęsiasi pro-B ir pre-B ląstelių stadijomis ir baigiasi nesubrendusiomis B ląstelėmis. Šiuo metu visos ląstelės, kurios sąveikauja su savo antigenu (autoimuninėmis ląstelėmis), pašalinamos iš nesubrendusių B ląstelių populiacijos inaktyvuojant arba apoptozės būdu. Šių ląstelių pašalinimas užtikrina, kad imuninė sistema mažiau atpažins šiuos antigenus kaip svetimus (imuninė tolerancija). Ląstelės, kurios nepašalinamos (ty tos, kurios atpažįsta ne savo antigeną), toliau vystosi į subrendusias naivias B ląsteles, palieka čiulpus ir patenka į periferinius limfoidinius organus, kur gali susidurti su antigenais.

    Jų atsakas į antigeną susideda iš 2 etapų:

    Pirminis imuninis atsakas: Kai subrendusios naivios B ląstelės pirmą kartą susiduria su antigenu, jos tampa limfoblastais, patiria klonų proliferaciją ir diferencijuojasi į atminties ląsteles, kurios ateityje gali reaguoti į tą patį antigeną, arba į subrendusias antikūnus išskiriančias plazmines ląsteles. Po pirmojo poveikio praeina latentinis dienų periodas, kol susidaro antikūnai. Tada gaminamas tik IgM. Po to, padedant T ląstelėms, B ląstelės gali toliau pertvarkyti savo Ig genus ir pereiti prie IgG, IgA arba IgE gamybos. Taigi, po pirmojo poveikio, atsakas yra lėtas ir iš pradžių suteikia ribotą apsauginį imunitetą.

    Antrinis (anamnestinis arba stiprinamasis) imuninis atsakas: Kai atminties B ir Th ląstelės vėl veikiamos antigenu, atminties B ląstelės greitai daugėja, diferencijuojasi į subrendusias plazmos ląsteles ir greitai gamina didelius kiekius antikūnų (daugiausia IgG dėl T ląstelių sukelto izotipo keitimo). Antikūnas patenka į kraują ir kitus audinius, kur gali reaguoti su antigenu. Taigi po pakartotinio poveikio imuninis atsakas yra greitesnis ir veiksmingesnis.

    T ląstelės

    T ląstelės vystosi iš kaulų čiulpų kamieninių ląstelių, kurios nukeliauja į užkrūčio liauką, kur atlieka griežtą atranką. Yra 3 pagrindiniai T ląstelių tipai:

    Atrankos metu T ląstelės, kurios reaguoja į savarankiškų MHC molekulių pateiktą antigeną arba į savarankiškas MHC molekules (nepriklausomai nuo pateikto antigeno), pašalinamos apoptozės būdu, o tai riboja autoimunizmo tikimybę. Išgyvena tik T ląstelės, kurios gali atpažinti nesavarankišką antigeną, susidariusį su MHC molekulėmis, ir palieka užkrūčio liauką periferiniam kraujui ir limfoidiniams audiniams.

    Dauguma subrendusių T ląstelių ekspresuoja CD4 arba CD8 ir turi antigeną surišantį, į Ig panašų paviršiaus receptorių, vadinamą T-ląstelių receptoriumi (TCR). Yra 2 TCR tipai:

    Alfa-beta TCR: sudarytas iš TCR alfa ir beta grandinių, esančių daugumoje T ląstelių

    Gama-delta TCR: sudarytas iš TCR gama ir delta grandinių, esančių nedidelėje T ląstelių populiacijoje

    Genai, koduojantys TCR, kaip ir Ig genai, yra pertvarkomi, todėl atsiranda apibrėžtas specifiškumas ir afinitetas antigenui. Dauguma T ląstelių (tos, turinčios alfa-beta TCR) atpažįsta antigeno kilmės peptidą, rodomą antigeną pristatančios ląstelės MHC molekulėje. Gama-delta T ląstelės atpažįsta baltymų antigeną tiesiogiai arba atpažįsta lipidų antigeną, rodomą MHC panašios molekulės, vadinamos CD1. Kalbant apie B ląsteles, T ląstelių specifiškumo skaičius yra beveik neribotas.

    Kad alfa-beta T ląstelės būtų aktyvuotos, TCR turi susijungti su antigenu-MHC (žr. paveikslą Dviejų signalų modelis T ląstelių aktyvavimui). Kostimuliacinės pagalbinės molekulės taip pat turi sąveikauti (pvz., CD28 ant T ląstelės sąveikauja su CD80 ir CD86 ant antigeną pateikiančios ląstelės), priešingu atveju T ląstelė tampa anerginė arba miršta dėl apoptozės. Kai kurios papildomos molekulės (pvz., CTLA-4 [citotoksinis T-limfocitų antigenas 4] ant T ląstelės, kuris taip pat sąveikauja su CD80 ir CD86 antigeną pateikiančioje ląstelėje, PD-1 [užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1] ant T ląstelės , kuris sąveikauja su PD-L1 [užprogramuotas ląstelių mirties baltymo ligandas 1] ant antigeną pateikiančios ląstelės) slopina anksčiau aktyvuotas T ląsteles ir taip slopina imuninį atsaką. Molekulės, tokios kaip CTLA-4 ir PD-1, ir jų ligandai, vadinamos kontrolinio taško molekulėmis, nes jos signalizuoja, kad T ląstelei reikia suvaržyti tęsti savo veiklą. Vėžio ląstelės, ekspresuojančios kontrolinių taškų molekules, gali būti apsaugotos nuo imuninės sistemos, ribojant navikui būdingų T ląstelių aktyvumą.

    Monokloniniai antikūnai, nukreipti į kontrolinio taško molekules arba ant T ląstelių, arba ant naviko ląstelių (vadinamų kontrolinio taško inhibitoriais, žr. lentelę Kai kurie klinikinio naudojimo imunoterapiniai agentai), naudojami siekiant užkirsti kelią priešnavikinių reakcijų reguliavimui ir veiksmingai gydyti kai kurias iki šiol atsparias vėžio formas. Tačiau, kadangi kontrolinio taško molekulės taip pat dalyvauja kitų tipų imuniniame atsake, kontrolinio taško inhibitoriai gali sukelti sunkias su imunitetu susijusias uždegimines ir autoimunines reakcijas (tiek sistemines, tiek specifines organams).

    CTLA-4 geno polimorfizmai yra susiję su tam tikrais autoimuniniais sutrikimais, įskaitant Graves ligą ir I tipo diabetą.

    Dviejų signalų modelis T ląstelių aktyvavimui

    T-ląstelių receptoriaus (TCR) alfa (α) ir beta (β) grandinės jungiasi prie antigeno (Ag) – pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) antigeną pateikiančioje ląstelėje (APC), o CD4 arba CD8 sąveikauja su MHC. Abu veiksmai stimuliuoja T ląstelę (1-asis signalas) per papildomas CD3 grandines. Tačiau be antrojo (koaktyvavimo) signalo T ląstelė yra anerginė arba tolerantiška.

    TCR yra struktūriškai homologiškas B ląstelių receptoriui, α ir β (arba gama [γ] ir delta [δ] ) grandinės turi pastovias (C) ir kintamas (V) sritis. (1) = 1-as signalas (2) = 2-as signalas.

    Pagalbinės T (Th) ląstelės paprastai yra CD4, bet gali būti ir CD8. Jie skiriasi nuo Th0 ląstelių į vieną iš šių:

    Th1 ląstelės: Apskritai Th1 ląstelės skatina ląstelių sukeltą imunitetą per citotoksines T ląsteles ir makrofagus, todėl yra ypač susijusios su apsauga nuo tarpląstelinių patogenų (pvz., virusų). Jie taip pat gali skatinti kai kurių antikūnų klasių gamybą.

    Th2 ląstelės: Th2 ląstelės ypač gerai skatina antikūnų gamybą B ląstelėse (humoralinis imunitetas), todėl jos ypač dalyvauja nukreipiant atsakus, nukreiptus į ekstraląstelinius patogenus (pvz., bakterijas, parazitus).

    Th17 ląstelės: Th17 ląstelės skatina audinių uždegimą.

    Kiekvienas ląstelių tipas išskiria keletą citokinų (žr. lentelę „T ląstelių funkcijos“). Skirtingi citokinų gamybos modeliai identifikuoja kitus Th-ląstelių funkcinius fenotipus. Priklausomai nuo stimuliuojančio patogeno, Th1 ir Th2 ląstelės tam tikru mastu gali susilpninti viena kitos veiklą, o tai lemia Th1 arba Th2 atsako dominavimą.


    Žiūrėti video įrašą: Sveikatos receptas. Visa tiesa apie imuniteto stiprinimą: kokie būdai iš tiesų veiksmingi? (Birželis 2022).