Informacija

Kokia yra mutanto fiksacijos tikimybė esant svyruojančiai atrankai?

Kokia yra mutanto fiksacijos tikimybė esant svyruojančiai atrankai?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Čia yra atsakymas, kuriame paaiškinama, kaip galima modeliuoti alelio, kuriam taikoma svyruojanti atranka, dažnį (atranka, kuri kinta laikui bėgant).

Ne, galvojant apie svyruojančią atranką, yra keletas alelio, esančio dažniu, fiksacijos tikimybės išvestinių. $p$ su atrankos koeficientu $s$ riboto dydžio populiacijoje $N$. Pavyzdžiui, Kimura (naudodamas difuzijos lygtis) apytiksliai apskaičiavo fiksavimo tikimybę $P_{fix}$ būti

$$P_{fix}≈frac{1-e^{-4Ns} }{1-e^{-4Nsp}}$$

Kaip modeliuoti alelio, kuriam vyksta svyruojanti atranka, fiksacijos tikimybę (ribinėje populiacijoje)?

Kviečiu atsakyti naudojant bet kokio tipo svyruojančią atranką. Tai gali būti alternatyva $s_1$ (nelygios kartos) ir $s_2$ (lyginė karta) arba $s(t)$ gali būti sinusoidinė laiko funkcija $t$ (kartomis). Arba $s$ gali būti atsitiktinai paimti iš tam tikro paskirstymo.


Abramowitz M., Stegun I.A. (1965). Matematinių funkcijų vadovas. Doveris, Niujorkas

Cannings C. (1974). Tam tikrų Markovo grandinių latentinės šaknys, kylančios genetikoje: naujas požiūris. I. Haploidiniai modeliai. Adv. Appl. Tikėtina. 6: 260–290

Cherry J.L. (2003). Atranka suskirstytoje populiacijoje, turinčioje dominuojančią ar vietinę priklausomybę nuo dažnio. Genetics 163: 1511–1518

Eldon B., Wakeley J. (2006). Koalescenciniai procesai, kai palikuonių skaičius tarp individų yra labai iškreiptas. Genetics 172: 2621–2633

Ewens, W.J.: Matematinė populiacijos genetika 1. Teorinis įvadas, 2 leidimas. Springeris, Niujorkas (2004 m.)

Fisheris R.A. (1930). Genetinė natūralios atrankos teorija. Klarendonas, Oksfordas

Hofbauer J., Sigmund K. (1988). Evoliucijos teorija ir dinaminės sistemos. Cambridge University Press, Kembridžas

Imhof L.A., Nowak M.A. (2006). Evoliucinio žaidimo dinamika Wright-Fisher procese. J. Math. Biol. 52: 667–681

Karlin S., Taylor H.M. (1981). Antrasis stochastinių procesų kursas. Akademikas, Niujorkas

Kingman, J.F.C.: Keičiamumas ir didelių populiacijų evoliucija. In: Koch, G., Spizzichino, F. (red.) Mainaitamumas tikimybių ir statistikos srityje, p. 97–112. Šiaurės Olandija, Amsterdamas (1982 m.)

Lambertas A. (2006). Fiksavimo tikimybė esant silpnai atrankai: vienijantis šakojimosi procesas. Teorija. Populiarus. Biol. 69: 419–441

Lessard S. (1984). Nuo dažnio priklausomų dviejų fenotipų modelių evoliucinė dinamika. Teorija. Populiarus. Biol. 25: 210–234

Lessard S. (2005). Ilgalaikis stabilumas dėl fiksavimo tikimybių baigtinėse populiacijose: naujos ESS teorijos perspektyvos. Teorija. Populiarus. Biol. 68: 19–27

Leturque H., Rousset F. (2002). Išsiskirstymas, giminių atranka ir idealus laisvas pasiskirstymas erdviškai nevienalytėje populiacijoje. Teorija. Populiarus. Biol. 62: 169–180

Maynard Smith J. (1974). Žaidimų teorija ir gyvūnų konfliktų raida. J. Teorija. Biol. 47: 209–221

Maynard Smith J., Price G.R. (1973). Gyvūnų konflikto logika. Gamta 246: 15–18

Möhle M. (1998). Koalescento tvirtumo rezultatai. J. Appl. Tikėtina. 35: 438–447

Möhle M. (2004). Laikas atgal į naujausią bendrą protėvį keičiamuose populiacijos modeliuose. Adv. Appl. Tikėtina. 36: 78–97

Möhle M., Sagitov S. (2001). Haploidinių keičiamų populiacijų modelių susiliejimo procesų klasifikacija. Ann. Tikriausiai. 29: 1547–1562

Moranas P.A.P. (1958). Atsitiktiniai procesai genetikoje. Proc. Camb. Filosas. Soc. 54: 60–71

Nowak M.A., Sasaki A., Taylor C., Fudenberg D. (2004). Bendradarbiavimo ir evoliucinio stabilumo atsiradimas ribotose populiacijose. Gamta 428: 646–650

Orzackas S.H., Hinesas W.G.S. (2005). Strategijos variacijų raida: ar ESS vystysis? Evolution 59: 1183–1193

Pitman J. (1999). Koalescentai su daugybe susidūrimų. Ann. Tikriausiai. 27: 1870–1902

Proulx S.R. (2000). ESS pagal erdvinį svyravimą, taikant lyties paskirstymą. Teorija. Populiarus. Biol. 58: 33–47

Rousset F. (2003). Minimalus konvergencijos stabilumo priemonių išvedimas. J. Teorija. Biol. 221: 665–668

Rousset F., Biliardas S. (2000). Teorinis pagrindas giminių atrankai suskirstytose populiacijose: baigtinės populiacijos ir lokalizuotas išsibarstymas. J. Evol. Biol. 13: 814–825

Roze D., Rousset F. (2004). Hamiltono taisyklės tvirtumas su giminingumu ir dominavimu: giminės atranka ir fiksavimo tikimybė dalinio poravimosi metu. Esu. Nat. 164: 214–231

Sagitovas S. (1999). Bendras susiliejimas su asinchroniniu protėvių linijų susiliejimu. J. Appl. Tikėtina. 36: 1116–1125

Tavaré, S., Zeitouni, F.: Tikimybių teorijos ir statistikos paskaitos, Ecole d’Été de Probabilités de Saint-Flour XXXI – 2001, Matematikos paskaitų užrašai, t. 1837 m., Springeris, Niujorkas (2004 m.)

Taylor C., Nowak M.A. (2006). Evoliucinio žaidimo dinamika su nevienodu sąveikos greičiu. Teorija. Populiarus. Biol. 69: 243–252

Wild G., Taylor P.D. (2004). Fitnesas ir evoliucinis stabilumas baigtinių populiacijų žaidimų teoriniuose modeliuose. Proc. R. Soc. B 271: 2345–2349

Wrightas S. (1931). Mendelio populiacijų evoliucija. Genetics 16: 97–159


Įvadas

Evoliucija vyksta mutacijų atsiradimu ir fiksavimu. Kiekvienos naujos mutacijos likimas priklauso nuo atrankos (kaip mutacija veikia organizmo tinkamumą), taip pat nuo dreifo (atsitiktinis atsitiktinumas). Bendras atrankos ir dreifo poveikis lemia, kaip vystosi populiacija, atranka skatina prisitaikymą prie aplinkos ir dreifą išlaiko genetinę įvairovę.

Erdvinė gyventojų struktūra gali pakeisti šių dviejų jėgų pusiausvyrą [1–13]. Kai kurios erdvinės struktūros didinti atranka, todėl tinkamumas vaidina didesnį vaidmenį, kai mutacijos tampa fiksuotos. Kitos struktūros slopinti atranka, mažinant kūno rengybos vaidmenį ir didinant atsitiktinio dreifo vaidmenį. Erdvinė struktūra taip pat gali pakeisti neutralių mutacijų, kurios neturi įtakos tinkamumui, kaupimosi greitį [14]. Erdvinės struktūros poveikis atrankai turi pasekmių mikrobų evoliucijai [15], vėžiui [16–20], senėjimui [19, 20] ir infekcinėms ligoms [21].

Šiuos efektus galima patikrinti matematiškai modeliuojant populiacijos struktūrą kaip grafiką. Kiekvieną viršūnę užima vienas haploidinis individas. Atkūrimas vyksta palei grafiko kraštus pagal nurodytą atnaujinimo taisyklę (žr. toliau). Pagrindinis dominantis dydis yra fiksavimo tikimybė ρ(r), apibrėžiamas kaip naujos tinkamumo mutacijos tikimybė r perims laukinio tipo fitneso populiaciją 1.

Šiame kontekste dažniausiai svarstomos atnaujinimo taisyklės yra gimimo-mirties (Bd) ir mirties-gimimo (dB). Taikant šią pavadinimų tvarką, tvarka nurodo, kuris įvykis (gimimas ar mirtis) įvyksta pirmiausia, o didžiosios raidės nurodo, kuriam įvykiui (-iams) turi įtakos tinkamumas (šiuo atveju gimimas). Daugumoje tyrimų [1, 3–5, 8–11, 22–26] pagrindinis dėmesys skiriamas gimimo ir mirties atnaujinimui, kai asmuo pirmiausia pasirenkamas daugintis, proporcingai jo tinkamumui. Tada palikuonis pakeičia atsitiktinai (nepriklausomai nuo tinkamumo) pasirinktą kaimyną. Nedaugelyje darbų [2, 6, 12, 13, 27–29] buvo nagrinėjamas mirties ir gimimo atnaujinimas, kai asmuo pirmą kartą atrenkamas mirčiai, vienodai atsitiktinai. Tada proporcingai fiziniam pasirengimui parenkamas kaimynas, kuris susilauks palikuonių, kurie užpildo laisvą vietą.

Fiksavimo tikimybės nustatymas savavališkame grafike reikalauja daug skaičiavimo. Dabartiniai metodai [6, 9, 30, 31] reikalauja išspręsti tiesinių lygčių sistemą, kurios dydis didėja eksponentiškai didėjant grafiko dydžiui. Tai draudžiama, išskyrus grafikus, kurie yra maži [6, 7, 9–11, 31], labai simetriški [1, 3–5, 22–25] arba turi kitų ypatingų savybių [32].

Tačiau dauguma nemirtinų biologinių mutacijų yra neutralios (r = 1) arba silpnai pasirinkta (r ≈ 1). Mūsų ankstesnis darbas [12, 14, 33] parodė, kad šiais atvejais fiksavimo tikimybes galima apskaičiuoti daugianario laiku. Neutralių mutacijų atveju fiksavimo tikimybė lemia populiacijos „molekulinį laikrodį“ – greitį, kuriuo laikui bėgant kaupiasi neutralūs genetiniai pakaitalai. Allenas ir kt. [14] parodė, kad erdvinė struktūra gali pagreitinti arba sulėtinti šį molekulinio laikrodžio dažnį.

Silpnai parinktų mutacijų fiksavimo tikimybes galima apskaičiuoti derinant perturbacinius metodus [33–37] su susiliejančiais atsitiktiniais pasivaikščiojimais [38–41]. Allen ir kt. [12] pritaikė šį metodą dB atnaujinimui ir parodė, kaip jis leidžia efektyviai identifikuoti silpno pasirinkimo stiprintuvus ir slopintuvus.

Šiuos metodus taikome gimimo ir mirties atnaujinimui savavališkose svertinėse diagramose. Mes parodome, kad fiksavimo tikimybės esant silpnai atrankai gali būti išreikštos susiliejimo laikai- numatomas dviejų nepriklausomų atsitiktinių pasivaikščiojimų laikas. Šiuos susiliejimo laikus, taigi ir silpnos atrankos fiksavimo tikimybę, galima apskaičiuoti daugianario laiku. Nors mūsų metodai taikomi savavališkam pradinio mutanto išdėstymui, mes daugiausia dėmesio skiriame temperatūros inicijavimui (mutacijos atsiranda tik naujiems palikuonims) ir vienodai inicijavimui (mutacijos atsiranda vienodai visiems asmenims).

Naudodami šiuos metodus, apskaičiuojame silpnos atrankos fiksavimo tikimybes visiems paprastiems sujungtiems grafams iki 10 dydžio. Didesniems dydžiams naudojame anksčiau sukurtą genetinį algoritmą [10], kad nustatytų grafikus, turinčius ypatingą poveikį fiksavimo tikimybei. Šie tyrimai atskleidžia „Cartwheel“ grafikų šeimą, kuri stipriai sustiprina atranką inicijuojant temperatūrą. Jie taip pat rodo, kad „Apvažiavimo“ grafikų šeima [10] gali žymiai sumažinti naudingų ir neutralių mutacijų santykį, susikaupiančią laikui bėgant. Mūsų rezultatai išryškina anksčiau neištirtas stiprintuvo ir slopintuvo sąvokų subtilybes ir tai, kaip erdvinė struktūra veikia neutralius ir selektyvius genetinius pokyčius.


Modelių apibrėžimai ir atgalinė Kolmogorovo lygtis

Mes manome, kad tiek A modeliui, tiek B modeliui

kur s0 yra vidutinis log-fitness ir ζ(t) gali turėti dvi reikšmes, ±γ (telegrafinis, arba dichotominis, triukšmas). Tiek baltasis Gauso, tiek baltasis Puasono triukšmas gali būti atkurtas iš dichotominio triukšmo, imant tinkamas ribas 27 , todėl čia gauti rezultatai yra gana bendri.

Aplinkos galimybė persijungti (nuo ±γ į (mp ) γ) yra 1/(δN) vienam elementariam gimimo-mirties įvykiui, todėl buvimo aplinkoje laikas paimamas iš geometrinio skirstinio su vidurkiu δN elementarūs gimimo-mirties žingsniai, arba δ kartos. Fiksacijos galimybė, kai mutantas yra pliusinėje (minusinėje) būsenoje, o jo gausa yra n, Π+,n−,n), tenkina diskrečiąją atgalinę Kolmogorovo lygtį (BKE),

kur W±s yra perėjimo tikimybė +γ valstybė ir K±s yra atitinkamos tikimybės (-γ) teigia. A modelio perėjimo tikimybė yra (pakeitėme n/N pateikė x),

ir atitinkamos B modelio tikimybės yra

Tiksli skirtumo lygtis (4) su atitinkamu rinkiniu W'smėlis K’s ir su ribinėmis sąlygomis Π+,0 = Π−,0 = 0, Π+,N = Π−,N = 1, gali būti skaitiniu būdu išspręstas kaip Markovo grandinė 28 arba kaip tiesinė sistema 18 , ir šie sprendimai toliau lyginami su analitinėmis formulėmis.

Šią atskirų BKE porą galima išversti Π±,n į lygiavertį Π rinkinį n ≡ (Π+,n + Π−,n)/2 ir Δ n ≡ (Π+,n − Π−,n)/2. Atsižvelgiant į kontinuumo ribą kur n pakeičiamas Nx ir funkcijas x ± 1/N yra išplėsti iki antrosios eilės 1/N, susietų, antros eilės diferencialinių lygčių pora, skirta Π(x) ir Δ(x) pasirodo. 18 mes išanalizavome šias lygtis didelių ribose N ir mažas s0. Naudodami dominuojančios pusiausvyros argumentą parodėme, kad dinamiką valdo viena antros eilės lygtis (18 buvo aptartas tik laikas iki absorbcijos, bet Π lygtis yra homogeniška atitinkamo BKE versija, žr. 29). Ši lygtis yra

su ribinėmis sąlygomis Π(0) = 0 ir Π(1) = 1. Čia (gequiv ^<2>delta /2) yra aplinkos triukšmo stiprumas ir (G equiv Ng) yra šis stiprumas, padalytas iš demografinio stochastiškumo stiprumo, 1/N. A ir B modelių skirtumai yra įtraukti į parametrą η:

Kaip δ auga, modelis B tampa artimesnis modeliui A. Tačiau lygties išvedimas. (7) daro prielaidą, kad fiksacija negali įvykti per vieną aplinkos šlavimą, todėl padidėja δ yra teisėta tik tuo atveju, jei N padidėja taip, kad (delta ll ,mathrm,N/(_<0>+gamma )) .

Lyg. (7) gali būti išspręstas naudojant integruojančius veiksnius, tačiau dėl to susidaro sudėtingos ir sunkiai interpretuojamos įdėtos integralinės išraiškos. Vietoj to, šią lygtį galima analizuoti vidinėje ( (xll 1) ), vidurinėje ( (Gxmathrm<(1>-x)gg 1) ) ir išorinėje ( (1-xll) 1) ) režimus ir tada asimptotiškai suderinkite sprendimus didelėje N (tiksliau, didelis G) riba. Kitame skyriuje trumpai pateikiame A modelio rezultatus, vadovaudamiesi 30 . Mūsų tikslas yra palyginti šiuos rezultatus su B modelio rezultatais ir pabrėžti triukšmo sukelto stabilizavimo mechanizmo poveikį.


Įvadas

Mutantinės padermės evoliucinė dinamika nuolatinėje populiacijoje yra gerai ištirta populiacijos dinamikos tema. Rezultatai, susiję su fiksacijos tikimybe, vidutiniu fiksacijos laiku ar sambūvio elgesiu, gali būti taikomi įvairiose biologinėse srityse, pvz. populiacijos genetika, bakterijų evoliucija, virusų dinamika ar vėžio atsiradimas (Nowak 2006 Altrock ir kt. 2015 Ewens 2004). Pirmoji tokių procesų teorinė analizė rėmėsi deterministinėmis diferencialinėmis lygtimis, o laikui bėgant buvo tiriami išsamesni modeliai, apibūdinantys mikroskopinių procesų stochastiškumą individualiame lygmenyje. Šiuos individualius modelius galima aproksimuoti ir ištirti naudojant replikatoriaus lygtį (didelės populiacijos dydžio ribose), išsišakojusiais procesais (jei nedidelis invazinių mutantų skaičius) arba kelių tipų gimimo ir mirties procesais (Nowak 2006 Hofbauer ir Sigmund 1998 Sandholm 2010 Haccou ir kt. 2005 Ewens 2004). Tačiau tokiuose modeliuose dažniausiai nepaisoma visos populiacijos ekologinės evoliucijos, o vietoj to daroma prielaida, kad populiacijos dydis yra pastovus. Kita vertus, populiacijos genetikos ir teorinės ekologijos tyrimuose daugiau dėmesio buvo skiriama populiacijos dinamikos poveikiui fiksacijos tikimybei, o ne konkretiems mutantų ir laukinio tipo individų sąveikos mechanizmams (Ewens 1967 Kimura ir Ohta 1974 Otto ir Whitlock). 1997). Visai neseniai mokslininkai pradėjo tirti modelius, jungiančius stochastinę individų sąveiką ir stochastinę populiacijos dinamiką teoriniu požiūriu (Lambert 2005, 2006 Champagnat ir Lambert 2007 Parsons ir Quince 2007a, b Melbinger ir kt. 2010 Cremer ir kt., 2010 m. 2013 m. Constable ir kt., 2016 Chotibut ir Nelson, 2017). Istorinę fiksavimo tikimybių apskaičiavimo apžvalgą žr. Patwa ir Wahl (2008).

Mūsų žiniomis, pirmasis analitinis fiksavimo tikimybių aproksimavimas esant stochastiškai besikeičiančiam populiacijos dydžiui buvo atliktas Lamberto (2005, 2006). Šiuose straipsniuose autorius analizuoja sąveikaujančių rūšių modelius, atsižvelgdamas į atitinkamas difuzijos lygtis esant silpnos atrankos apribojimui. Žengdami vieną žingsnį atgal aprašomojoje skalėje ir analizuodami Kolmogorovo lygtį, o ne jos difuzijos aproksimaciją, Champagnat ir Lambert tiria įvairių modelio parametrų įtaką fiksavimo tikimybei ir pratęsia ankstesnius rezultatus (Champagnat ir Lambert 2007). Lygiagrečiai su šiais tyrimais Parsons ir Quince ištyrė kintamų augimo tempų poveikį fiksacijos tikimybei ir vidutiniam fiksavimo laikui dviejų rūšių sistemoje, kurios populiacijos dydis stochastiškai skiriasi (Parsons ir Quince 2007a, b). Šie rezultatai vėliau buvo papildyti ir patobulinti Parsons ir kt. (2010). Užuot sutelkę dėmesį į kintamus augimo tempus, šiame darbe mes sutelkiame dėmesį į kintamų konkurencijos koeficientų poveikį fiksavimo tikimybei.

Modelis, su kuriuo dirbsime, buvo pristatytas Huang ir kt. (2015). Tai apibendrintas stochastinis Lotkos–Volteros modelis, jungiantis evoliucinį žaidimą su modelio konkurencijos koeficientais. Individai dauginasi pastoviu greičiu ir miršta spontaniškai arba dėl konkurencijos rūšių viduje ir tarp jų. Tai veda prie stochastiškai sukeltų demografinių svyravimų, kuriuos lemia gyventojų sąveika. Mes sutelkiame dėmesį tik į du tipus ir mūsų tikslas yra apskaičiuoti tikimybę, kad mutantas perims tokią besikeičiančio dydžio populiaciją.

Pastaruoju metu buvo tiriami kiti modeliai, kurie žaidimo teorinę dinamiką susiejo su egzogeniniu populiacijos augimu (Melbinger ir kt., 2010 Tao ir Cressman, 2007, Traulsen ir kt., 2012 Cremer ir kt., 2011 McAvoy ir kt., 2018). Pavyzdžiui, Ashcroft ir kt. (2017) svarsto modelį su deterministiniu ląstelių augimu, apibrėžtu galios dėsniu ir stochastinėmis rūšių sąveikomis, gautomis iš evoliucinio žaidimo. Autoriai remiasi modeliavimo rezultatais, rodančiais, kad evoliucijos rezultatas priklauso ne tik nuo rūšies žaidžiamo žaidimo, bet ir nuo galios dėsnio, reguliuojančio populiacijos augimą, augimo eksponento.

Viešųjų gėrybių dinamikos kontekste (Constable ir kt., 2016) ištirkite viešosios gėrybės gamintojų ir negamintojų invazijos tikimybę esant įvairaus dydžio populiacijai. Naudodami laiko skalės atskyrimą pagal silpną atrankos aproksimaciją, jie nustato, kad gamintojai gali sėkmingai įsiveržti į ne gamintojų koloniją, net jei jų tinkamumas yra mažesnis nei rezidento tipo.

Šio dokumento struktūra yra tokia: Sekcijoje. 2 aprašome apibendrintą Lotka – Volterra modelį ir pakartojame kai kurias pagrindines sistemos savybes, kurios jau buvo aprašytos Huang ir kt. (2015). Vabzdys. 3 taikome Lamberto (2006) sukurtus įrankius, kad gautume fiksavimo tikimybės silpnoje atrankos riboje formulę. Tai leidžia atskirai interpretuoti konkurencijos koeficientų poveikį. Be to, lyginame skirtingų žaidimų sukeltų varžybų matricų rezultatus tarpusavyje, ty koordinacinių, sambūvio ir dominavimo žaidimų skirtumus. Galiausiai sekcijoje. 4 palyginame savo rezultatus su panašiais modeliais, gautais fizikos ir populiacijos genetikos literatūroje, susijusioje su deterministine ekologine modelio evoliucija. Be to, mes išnagrinėjame vieno mutanto fiksavimo tikimybę laukinio tipo populiacijoje, kuri leidžia mums palyginti savo išvadas su gautais klasikinės evoliucinės žaidimų teorijos, ty baigtinių, bet fiksuotų populiacijos dydžių, rezultatais.


Fonas

Vienas kertinis populiacijos genetikos akmuo yra fiksacijos tikimybė, ty tikimybė, kad mutacijos išgyvens praradimą. Tai tikimybinis naudingų, neutralių ar žalingų mutacijų likimo supratimas. Be to, naujų naudingų mutacijų fiksavimo tikimybė turi didelę įtaką populiacijų adaptacijos greičiui [1, 2]. Kai nauja naudinga mutacija patenka į populiaciją, norint užbaigti prisitaikymo žingsnį, ji turi išvengti atsitiktinio praradimo dėl genetinio dreifo, pakilti iki pakankamai kopijų ir galiausiai pasitaisyti. Tiesą sakant, naudingos mutacijos dažnis laikui bėgant svyruoja. Kai šis dažnis mažas, dėl genetinio dreifo gali išnykti naudinga mutacija, kuriai reikia stochastinio proceso. Kai šis dažnis yra pakankamai didelis, galima naudoti deterministinį modelį, kad būtų galima gerai apytiksliai apskaičiuoti tolesnį šio dažnio padidėjimą. Paprastai naudingos mutacijos dažnio apskaičiavimas prilygsta tikimybės, kad naudinga mutacija išgyvens ankstyviausią stipraus genetinio dreifo etapą, įvertinimui.

Nuo 1920-ųjų susidomėjimas fiksavimo tikimybių skaičiavimu buvo išlaikytas beveik vieną šimtmetį ir šioje problemoje buvo padaryta didelė pažanga. Paprastai yra trys fiksavimo tikimybių įvertinimo metodai: Markovo grandinė, šakojimosi procesas ir difuzijos aproksimacija. Kai populiacijos individus ir genotipus galima suskaičiuoti, Markovo grandinės metodas gali tiksliai nustatyti fiksavimo tikimybę. Todėl šis metodas būdingas tik tada, kai populiacijos dydis yra labai mažas [3, 4]. Kai populiacijos dydis tampa didelis, diskretūs šakojimosi procesai yra plačiai naudojami [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Kadangi šakojimo proceso metodas daro prielaidą, kad populiacija yra pakankamai didelė, kad kiekvienos mutacijos likimas nepriklauso nuo visų kitų, jis suteikia apytikslę tikrosios fiksacijos tikimybę. Kai didelėje populiacijoje atranka silpna, dažniausiai naudojami difuzijos aproksimacijos metodai [9, 14, 15, 16]. Be to, daugelyje literatūros buvo bandoma integruoti ir suderinti diskrečius ir tęstinius metodus [8, 9, 17, 18].

Klasikiškai, jei vietinis laukinio tipo individas turi vidutiniškai vieną palikuonį vienoje kartoje, naudingas mutantas turi vidutiniškai 1 + s palikuonys per kartą, kur parametras s (s > 0) yra atrankinis pranašumas. Šis selektyvaus pranašumo mechanizmas apibrėžiamas kaip vaisingumas, kuris yra esminis daugelyje populiacijos genetikos literatūros [19,20,21,22]. Darant prielaidą, kad Puasono palikuonių pasiskirstymas ir mažas pastovus atrankos koeficientas pastovaus dydžio populiacijoje, Haldane'as [20] duoda gerai žinomą rezultatą, kad fiksacijos tikimybė yra maždaug 2s, dėl mutacijos, kuri padidina vaisingumą.

Nepaisant to, daugelio organizmų mutantai per trumpesnį kartos laiką gali susilaukti tiek pat palikuonių, kiek ir laukinis tipas: vadinamieji „generacijos laiko“ mutantai. Pavyzdžiui, bakterijų populiacijoje mutantas, turintis atsparumą antibiotikams, užbaigia ląstelių ciklą ir susilaukia dviejų palikuonių greičiau nei vaistams jautrūs asmenys. Šiuo atveju sutrumpintas replikacijos laikas yra akivaizdžiai tinkamesnis selektyvaus pranašumo mechanizmas. Wahl ir DeHaan [12] pirmiausia įrodė, kad klasikinis aproksimacija 2s nes naudingos mutacijos fiksavimo tikimybė šiai mutacijai negalioja, todėl sutrumpėja vystymosi laikas. Naudodami modelį su Puasono paskirstytais palikuonimis, kurių vidurkis yra 2 ir silpnas, pastovus selektyvus pranašumas, jie apytiksliai apskaičiavo šio „generacijos laiko“ mutanto fiksacijos tikimybę kaip s/ln(2) pastovaus dydžio populiacijai. Todėl, jei daroma prielaida, kad visos mutacijos padidina palikuonių skaičių, tai reiškia, kad mutacijos, kuri sumažina replikacijos laiką, fiksavimo tikimybė yra pervertinta 2 ln (2).

Ištirtas fiksacijos tikimybės tyrimas pagal įvairius genetinius veiksnius ir ekologinius scenarijus [23]. Daugelyje straipsnių buvo įvertinta naudingų mutacijų išgyvenimo tikimybė, kai pasikeičia populiacijos dydis [3, 4, 8, 9, 18, 24]. Ewensas [24] išvedė naudingos mutacijos fiksavimo tikimybę dviem populiacijos dydžio keitimo atvejais: cikliška populiacijos dydžio seka ir populiacijos dydis, kuris pirmiausia didėja, o paskui išlieka pastovus. Otto ir Whitlock [8] tyrė naudingų mutantų išgyvenimo tikimybę pagal kelis demografinius populiacijos dydžio kitimo modelius, įskaitant vieną pokytį, eksponentinį augimą ar mažėjimą, logistinį augimą ar mažėjimą ir svyruojantį dydį. Wahl ir Gerrish [9] ištyrė gyventojų kliūčių įtaką fiksacijos tikimybei. Lambertas [18] ir Parsons ir Quince [3, 4] sukūrė naudingų mutacijų fiksavimo tikimybę, kai populiacijos dydis kinta dinamiškai. Nuo tada, kai Pollak [25] pirmą kartą ištyrė fiksacijos tikimybę suskirstytoje populiacijoje, buvo atliktas didelis šios tikimybės tyrimas erdviškai nevienalytėse populiacijose [16, 26, 27, 28]. Susietų lokusų įtaka naudingo alelio fiksacijos tikimybei buvo plačiai ištirta [29, 30, 31, 32]. Nuo laiko priklausomos atrankos studijos daugiausia orientuotos į atsitiktinius atrankos koeficientų svyravimus [33,34,35,36]. Neseniai Waxmanas [37] ir Ueckeris bei Hermissonas [38] nagrinėjo naujų naudingų mutantų nustatymo klausimą, kai atrankos koeficientų ir populiacijos dydžių pokytis atitinka aiškią tendenciją. Peischl ir Kirkpatrick [39] išvedė analitinius apytikslius palankių mutacijų fiksavimo tikimybės savavališkai besikeičiančioje aplinkoje aproksimaciją, kuri naudojo naują metodą, darant prielaidą, kad nedideli aplinkos svyravimai. Šiuose tyrimuose teigiama, kad naudingos mutacijos padidina vidutinį palikuonių skaičių. Tačiau kai mutantas suteikia pranašumą generavimo laikui, įvairių genetinių ir ekologinių sąlygų įtakai fiksacijos tikimybei nebuvo skiriama pakankamai dėmesio.

Šiame straipsnyje mes naudojame nuo laiko priklausomą šakojimosi procesą, kad ištirtume „generacijos laiko“ mutantų fiksavimo tikimybę besikeičiančioje aplinkoje. Darant prielaidą, kad atranka yra silpna, mes centralizuojame visus aplinkos pokyčius į vieną parametrą: efektyvų selektyvų pranašumą ir išvedame analitinį šios fiksacijos tikimybės apytikslį apskaičiavimą. Savo rezultatą pritaikome keturiems sugeriantiems biologiniams atvejams, įskaitant monotonišką padidėjimą ir periodinį selektyvaus pranašumo pasikeitimą pastovaus dydžio populiacijoje, besikeičiantį populiacijos dydį ir stochastinius atrankos svyravimus. Tokiomis sąlygomis mūsų aproksimacija gerai palyginama su skaitiniu skaičiavimu, kuris parodo mūsų rezultato efektyvumą.


Naujausi leidiniai

Vėžio evoliuciją ir progresavimą formuoja ląstelių sąveika ir Darvino atranka. Evoliucinė žaidimų teorija apima abu šiuos principus ir buvo pasiūlyta kaip pagrindas suprasti naviko ląstelių populiacijos dinamiką. Evoliucinės dinamikos kertinis akmuo yra replikatoriaus lygtis, apibūdinanti skirtingų ląstelių tipų santykinio gausumo pokyčius ir galinti numatyti evoliucinę pusiausvyrą. Paprastai replikatoriaus lygtis orientuota į santykinio tinkamumo skirtumus. Čia parodome, kad šios sistemos gali nepakakti visomis aplinkybėmis, nes neatsižvelgiama į svarbius gyventojų skaičiaus augimo aspektus. Standartinė replikatoriaus dinamika gali nepastebėti kritinių skirtumų per laiką, kurio reikia norint pasiekti pusiausvyrą, nes šis laikas taip pat priklauso nuo ląstelių apyvartos augančiose, bet ribotose populiacijose. Kai sistema pasiekia stabilų kolektorių, laikas pasiekti pusiausvyrą priklauso nuo ląstelių mirties ir gimstamumo. Šie rodikliai formuoja laiko skalę, ypač augimo faktorių gamintojų ir laisvalaikio dalyvių koevoliucinėje dinamikoje. Replikatoriaus dinamika gali būti tinkama sistema tik tada, kai gimstamumo ir mirtingumo rodikliai yra panašaus dydžio. Priešingu atveju negalima nepaisyti populiacijos augimo poveikio, kai prognozuojamas laikas pasiekti pusiausvyrą, ir turi būti aiškiai atsižvelgta į ląstelių tipui būdingus rodiklius.

Evoliuciniai žaidimai grafikuose aprašo, kaip strateginė sąveika ir populiacijos struktūra lemia evoliucinę sėkmę, kiekybiškai įvertintą tikimybe, kad vienas mutantas perims populiaciją. Grafinės struktūros, palyginti su gerai sumaišytu atveju, gali veikti kaip atrankos stiprintuvai arba slopintuvai, padidindami arba sumažindami naudingo mutanto fiksavimo tikimybę. Susijusių vidutinių fiksavimo laikų savybės gali būti sudėtingesnės, ypač kai atranka yra stipri. Intuicija yra tokia, kad naudingo mutanto fiksavimas dominavimo žaidime vyksta greitai, kad sambūvio žaidime fiksacija užtrunka labai ilgai, o stipri atranka pašalina demografinį triukšmą. Čia parodome, kad šios intuicijos gali būti klaidinančios struktūrinėse populiacijose. Mes analizuojame vidutinius fiksavimo laikus ciklo grafike pagal stiprią nuo dažnio priklausomą atranką dviem skirtingoms mikroskopinėms evoliucinio atnaujinimo taisyklėms (mirtis-gimimas ir gimimas-mirtis). Mes nustatome tikslius fiksavimo laiko analitinius rezultatus esant stipriai atrankai ir parodome, kad yra sambūvio žaidimų, kuriuose fiksacija vyksta pagal populiacijos dydžio polinomą. Priklausomai nuo pagrindinio žaidimo, stebime demografinio triukšmo prigimtį net esant stipriai atrankai, jei procesą lemia atsitiktinė mirtis prieš atranką gimti palikuoniui (mirties ir gimimo atnaujinimas). Priešingai, jei palikuonių atranka įvyksta prieš atsitiktinį pašalinimą (gimimo ir mirties atnaujinimas), tada stipri atranka gali beveik visiškai pašalinti demografinį triukšmą.

Naujausi genų terapijos ir genomo inžinerijos technologijų pažanga suteikia galimybę ištaisyti pjautuvinių ląstelių ligą (SCD), paveldimą sutrikimą, kurį sukelia taškinė β-globino geno mutacija. Vystymosi perėjimą nuo vaisiaus γ-globino prie suaugusiojo β-globino iš dalies reguliuoja transkripcijos faktorius (TF) BCL11A. Šis TF buvo pasiūlytas kaip terapinis taikinys γ-globino reaktyvavimui ir kartu β-pjautuvo globino mažinimui. Taikant šį ir kitus metodus, genetinis kraujodaros kamieninių ląstelių (HSC) skyriaus dalies pakeitimas sukelia pjautuvinių ir koreguotų raudonųjų kraujo kūnelių (RBC) mišinį periferijoje. Norint pakeisti pjautuvinio fenotipą, būtina tam tikra pakoreguotų eritrocitų dalis, o HSC pakitimo laipsnis, reikalingas norint pasiekti pageidaujamą pakoreguotų eritrocitų dalį, lieka nežinomas. Norėdami išspręsti šią problemą, sukūrėme matematinį modelį, apibūdinantį pjautuvui jautrių ir normalių eritrocitų senėjimą ir išgyvenimą, o pirmieji gali turėti selektyvaus išgyvenimo pranašumą, dėl kurio jų per daug. Mes nustatėme kaulų čiulpų chimerizmo lygį, reikalingą sėkmingam kamieninių ląstelių genų gydymui SCD. Mūsų išvados buvo toliau informuotos naudojant eksperimentinį pelės modelį, kuriame persodinome Berkeley SCD ir normalių pelių kaulų čiulpų ląstelių mišinius, kad sukurtume chimerinius transplantatus pelių šeimininkuose. Mūsų integruotas teorinis ir eksperimentinis požiūris nustato tikslinį HSC pokyčių dažnį, reikalingą veiksmingam žmonių pjautuvo sindromo gydymui. Mūsų darbas pakeičia epizodinius tokių tikslinių dažnių stebėjimus matematinio modeliavimo sistema, apimančia didelį ir nuolatinį chimerizmo sąlygų spektrą.

Daugelis navikų yra hierarchiškai organizuoti ir juos lemia auglį inicijuojančių ląstelių (TIC) arba vėžio kamieninių ląstelių pogrupis. TIC gali unikaliai apibendrinti naviką ir, kaip manoma, yra labai atsparūs radioterapijai ir chemoterapijai. Makroskopiniai naviko išplitimo prieš gydymą ir naviko regresijos modeliai gydymo metu yra susieti su TIC dinamika. Iki šiol nebuvo galima numanyti kiekybinės informacijos apie TIC dalį iš makroskopinių naviko naštos trajektorijų. Šiame tyrime mes sukūrėme kiekybinį metodą, pagrįstą matematiniu modeliu, kuris apibūdina hierarchiškai organizuotą naviko dinamiką ir paciento gautą informaciją apie naviko naštą. Metodas nustato du būdingus pusiausvyros TIC režimus plėtimosi ir regresijos metu. Mes parodome, kad naviko plėtimosi ir regresijos kreivės gali būti panaudotos, kad būtų galima apskaičiuoti TIC frakciją atskiriems pacientams aptikimo metu ir tęsiant gydymą. Be to, mūsų metodas yra be parametrų, todėl norint atskleisti mikroskopines piktybinio naviko savybes, reikia žinoti tik paciento naviko naštą per kelis laiko momentus. Mes demonstruojame koncepcijos įrodymą lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) atveju, kai mūsų modelis apibendrino klinikinę ligos istoriją dviejose nepriklausomose pacientų grupėse. Based on patient-specific treatment responses in CML, we predict that after one year of targeted treatment, the fraction of TICs increases 100-fold and continues to increase up to 1000-fold after five years of treatment. Our novel framework may significantly influence the implementation of personalized treatment strategies and has the potential for rapid translation into the clinic.


Genetic variability maintained in a finite population under mutation and autocorrelated random fluctuation of selection intensity

By using the diffusion equation method, the level of genetic variability maintained under mutation pressure in a finite population is investigated, assuming autocorrelated random fluctuation of selection intensity. An appropriate mathematical model was formulated to treat the change of gene frequencies, incorporating mutation pressure and fluctuating selection. Extensive Monte Carlo simulation experiments were also performed to supplement the theoretical treatments. Excellent agreement between the two results suggests the validity of the present diffusion model for the autocorrelated selection. One of the most important findings from the simulation studies is that mutations and random sampling drift largely determine the level of genetic variability, and that the presence of autocorrelated selection can significantly lower genetic variability only when its strength, as measured by the cumulative variance of selection intensity, is larger than about 10 3 times the mutation rate. It is pointed out that the effects of both mutations and random sampling drift have to be incorporated in order to assess the role of various factors for the maintenance of genetic variability in natural populations.


Stochastic fluctuations

So far we have presented results of the probability of fixation for cases where the time-dependent changes in the population size and the strength of selection are deterministic in character. Let us now point out a generalization of these results that includes stochastic fluctuations in population size and the strength of selection.

We note that Lambert (2006) obtained results in the regime of weak selection, when there is fluctuating population size and random genetic drift, by combining branching and Wright–Fisher processes, while Parsons ir kt. (2010) considered the effects of fluctuating population size, in a quasi-neutral (t.y., weak selection) situation, where different alleles have the same ratio of intrinsic birth to death rates. The work of Parsons and Quince (2007) covers the nonneutral regime and includes density dependence and fluctuations in population size that arise from uncorrelated stochastic births and deaths. By contrast, Karlin and Levikson (1974) considered the case where stochastic changes in Ne(t) ir s(t) have temporal correlations that relate the values of these quantities in adjacent generations. These authors found that various statistics of Ne(t) ir s(t) make contributions to the drift and diffusion coefficients of the diffusion equation. Here, we make the alternative assumption that the stochastic fluctuations of Ne(t) ir s(t) have temporal autocorrelations that decay slowly, over very many generations. It is then possible to account for these fluctuations using the approach of Takahata ir kt. (1975) see also Huerta - Sanchez ir kt. (2008) where two different models of autocorrelation are incorporated into stochastic fluctuations of selection.

To generalize Equation 4, we first assume there are both deterministic changes and stochastic fluctuations in Ne(t) ir s(t) for times tT, but only stochastic fluctuations for times t > T. Then the appropriate generalization of Equation 4 for this case is , where is an eigenfunction of an vidurkis backward diffusion operator: see Part 6 of File S1 for further details.

To summarize: in this work we have presented results, based on the diffusion approximation, which generalize Kimura’s result for the probability of fixation to cases where population size and the strength of selection are time dependent. We have provided results when the changes are deterministic and also shown their generalization when there are stochastic fluctuations with temporal autocorrelations that decay over many generations. This work has implications for the long-term adaptation of populations, demonstrating that while temporal variation in population size and the strength of selection both affect the probability of fixation, the changes are not equivalent and that generally, a population size that either increases or decreases will lead to less drift and hence less fixation of deleterious mutations and greater fixation of beneficial mutations than would otherwise be anticipated. There are many possible scenarios where population size and the strength of selection change, and the result of Equation 4 allows an efficient way to explore the implications of these for fixation.